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1368年初，朱元璋在应天府称帝，国号大明，年号洪武。洪武三年，朱元璋大封诸将为公侯，部份追封为王。李善长封为韩国公，特进光禄大夫、左柱国、太师、中书左丞相。与此同时，另一位李善长的同乡也开始登上明王朝的历史舞台，他就是胡惟庸，朱元璋大封功臣之时，胡惟庸拜中书省参知政事(协助宰相处理中枢事务)。次年，李善长因病辞官归居(其实是怕功高震主而选择隐退)，但李善长在退居幕后之时向老朱强烈推荐了自己的同乡胡惟庸。在李善长和淮西勋贵功臣的力荐之下，洪武六年(1373年)七月，胡惟庸任右丞相，洪武八年(1375年)，刘基生病，胡惟庸派医生前去看望，但刘基服药后不久便一命归西。洪武十年(1377年)，胡惟庸进左丞相，位居百官之首，同时达到其个人权势的顶峰。短短10多年间，胡惟庸就从一名元帅府奏差，几经升迁，做到了“一人之下万人之上”的百官之长。朱元璋认为胡惟庸有才干，很宠信他。胡惟庸也自觉奋进，曾以遇事小心谨慎博得朱元璋欢心，进一步获得朱元璋的宠信。
因此自洪武十年之后，胡惟庸手握生杀废黜大事，有的不报告朱元璋便径直执行。内外各部门的奏章，他都先拿来看，凡是不满自己的，便扣下不发。各方热衷功名之徒，以及失去了职位的功臣武夫，竞相奔走于其门，贿送金帛、名马、玩好之物，不可胜计。他任期内在朝中遍植朋党，不遗余力地打击异己，使得淮西朋党集团的势力不断膨胀。在他定远老家的井中，突然生出石笋，出水数尺深，献媚的人争相说这是祥瑞之兆。他们还说胡惟庸祖父三代的坟墓上，晚上都有火光，照亮夜空。胡惟庸更加高兴和自负，从此有了异心(认为自己命合九五，应该飞龙在天)。并联络淮西功臣吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚、太仆寺丞李存义等暗中勾结，与御史大夫陈宁、中丞涂节等人图谋起事，密告四方以及依从于自己的武臣。
大将军徐达极恨他奸恶，告诉了朱元璋，太祖于是开始对胡惟庸提防。洪武十三年(1380)正月，丞相胡惟庸称其旧宅井里涌出醴泉，此为祥瑞，并借此邀请朱元璋前来观赏。朱元璋欣然前往，走到西华门时，太监云奇紧拉住缰绳告变(此事是否确有其事不得而知)，太祖立即返回，登上宫城时，发现胡惟庸家上空尘土飞扬，墙道都藏有士兵，大怒之下，以“枉法诬贤”、“蠹害政治”等罪名，当天处死胡惟庸、陈宁、涂节等人(实为涂节首先告发胡惟庸)，胡惟庸以谋逆之罪被诛灭九族。然而事情还远没有完结，对胡惟庸罪行的调查依然在紧锣密鼓地进行，朝中大臣、功臣宿将，凡是牵连到胡惟庸谋反者无不人头落地。一直到洪武二十三年(1390年)，朱元璋还颁布《昭示奸党录》，以伙同胡惟庸谋不轨罪，处死韩国公李善长、吉安侯陆仲亨与唐胜宗、平凉侯费聚、南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春、永嘉侯朱亮祖等大批元勋宿将，牵连致死者三万余人，史称胡惟庸案。
连时年已经七十多岁的李善长也不能幸免，这位曾经被太祖称为“文臣第一，当世萧何”的功臣和自己的全家七十多口一起被送上了断头台。胡惟庸是中国历史上最后一个名至实归的丞相，此后，中国皇朝的“丞相”职位彻底消亡。朱元璋结束了中国的丞相制度，加强了专制皇权，从此六部尚书直接对皇帝负责。洪武二十八年(1395年)六月，太祖御奉天殿，敕谕文武群臣说：“自古三公论道，六卿分职。自秦始置丞相，不旋踵而亡。汉、唐、宋因之，虽有贤相，然其间所用者多有小人专权乱政。我朝罢相，设五府、六部、都察院、通政司、大理寺等衙门，分理天下事务，彼此颉颃，不敢相压，事皆朝廷总之，所以稳当。以后嗣君并不许立丞相，臣下敢有奏请设立者，文武群臣即时劾奏，将犯人凌迟，全家处死。”
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