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1368年初,朱元璋在应天府称帝,国号大明,年号洪武。洪武三年,朱元璋大封诸将为公侯,部份追封为王。李善长封为韩国公,特进光禄大夫、左柱国、太师、中书左丞相。与此同时,另一位李善长的同乡也开始登上明王朝的历史舞台,他就是胡惟庸,朱元璋大封功臣之时,胡惟庸拜中书省参知政事(协助宰相处理中枢事务)。次年,李善长因病辞官归居(其实是怕功高震主而选择隐退),但李善长在退居幕后之时向老朱强烈推荐了自己的同乡胡惟庸。在李善长和淮西勋贵功臣的力荐之下,洪武六年(1373年)七月,胡惟庸任右丞相,洪武八年(1375年),刘基生病,胡惟庸派医生前去看望,但刘基服药后不久便一命归西。洪武十年(1377年),胡惟庸进左丞相,位居百官之首,同时达到其个人权势的顶峰。短短10多年间,胡惟庸就从一名元帅府奏差,几经升迁,做到了“一人之下万人之上”的百官之长。朱元璋认为胡惟庸有才干,很宠信他。胡惟庸也自觉奋进,曾以遇事小心谨慎博得朱元璋欢心,进一步获得朱元璋的宠信。
因此自洪武十年之后,胡惟庸手握生杀废黜大事,有的不报告朱元璋便径直执行。内外各部门的奏章,他都先拿来看,凡是不满自己的,便扣下不发。各方热衷功名之徒,以及失去了职位的功臣武夫,竞相奔走于其门,贿送金帛、名马、玩好之物,不可胜计。他任期内在朝中遍植朋党,不遗余力地打击异己,使得淮西朋党集团的势力不断膨胀。在他定远老家的井中,突然生出石笋,出水数尺深,献媚的人争相说这是祥瑞之兆。他们还说胡惟庸祖父三代的坟墓上,晚上都有火光,照亮夜空。胡惟庸更加高兴和自负,从此有了异心(认为自己命合九五,应该飞龙在天)。并联络淮西功臣吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚、太仆寺丞李存义等暗中勾结,与御史大夫陈宁、中丞涂节等人图谋起事,密告四方以及依从于自己的武臣。
大将军徐达极恨他奸恶,告诉了朱元璋,太祖于是开始对胡惟庸提防。洪武十三年(1380)正月,丞相胡惟庸称其旧宅井里涌出醴泉,此为祥瑞,并借此邀请朱元璋前来观赏。朱元璋欣然前往,走到西华门时,太监云奇紧拉住缰绳告变(此事是否确有其事不得而知),太祖立即返回,登上宫城时,发现胡惟庸家上空尘土飞扬,墙道都藏有士兵,大怒之下,以“枉法诬贤”、“蠹害政治”等罪名,当天处死胡惟庸、陈宁、涂节等人(实为涂节首先告发胡惟庸),胡惟庸以谋逆之罪被诛灭九族。然而事情还远没有完结,对胡惟庸罪行的调查依然在紧锣密鼓地进行,朝中大臣、功臣宿将,凡是牵连到胡惟庸谋反者无不人头落地。一直到洪武二十三年(1390年),朱元璋还颁布《昭示奸党录》,以伙同胡惟庸谋不轨罪,处死韩国公李善长、吉安侯陆仲亨与唐胜宗、平凉侯费聚、南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春、永嘉侯朱亮祖等大批元勋宿将,牵连致死者三万余人,史称胡惟庸案。
连时年已经七十多岁的李善长也不能幸免,这位曾经被太祖称为“文臣第一,当世萧何”的功臣和自己的全家七十多口一起被送上了断头台。胡惟庸是中国历史上最后一个名至实归的丞相,此后,中国皇朝的“丞相”职位彻底消亡。朱元璋结束了中国的丞相制度,加强了专制皇权,从此六部尚书直接对皇帝负责。洪武二十八年(1395年)六月,太祖御奉天殿,敕谕文武群臣说:“自古三公论道,六卿分职。自秦始置丞相,不旋踵而亡。汉、唐、宋因之,虽有贤相,然其间所用者多有小人专权乱政。我朝罢相,设五府、六部、都察院、通政司、大理寺等衙门,分理天下事务,彼此颉颃,不敢相压,事皆朝廷总之,所以稳当。以后嗣君并不许立丞相,臣下敢有奏请设立者,文武群臣即时劾奏,将犯人凌迟,全家处死。”
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