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25岁的嬴政终于完全执掌了秦国的政权。古有明言：“小不忍则乱大谋。”在形势不利的情况下，如果一味逞强终究自毁前程，会失去长远的利益。50岁的孝文王在服孝一年后，正式即位仅3天就去世了，子楚即位，是为庄襄王。庄襄王享国也仅有3年，随后13岁的嬴政继立为秦王，吕不韦由丞相尊为相国。因秦王年少，国家大事表面上由太后、相国共同主持，实际上军政大权皆由吕不韦操纵。
眼看秦王政逐渐长大成人，这时的吕不韦想稍稍收敛，一则已渐渐年老体衰，二则害怕他和太后私通被秦王政发现，于是便想出一条妙计，找淫乱出名的嫪毐代替自己与太后私通。太后有了嫪毐，如获至宝，十分宠幸。嫪毐便利用太后的宠爱大力发展自己的势力，他用几千奴隶经营手工业和商业，很快成为大富豪。实力雄厚的吕不韦长期控制秦王政：
势力急剧膨胀的嫪毐又急于取秦王政而代之。这样，吕嫪两个专权集团也就难免要勾心斗角、争权夺势。这样一来，不仅秦国的政令无法统一，而且吕不韦、嫪毐两大势力的发展严重地侵夺了王权，已到了分裂秦国，断送秦国统一大业的地步。面临这样的局面，秦王政要实现他“统一天下”的宏伟抱负，就必须铲除前进途中的一切障碍。
为了加强王权，早日成就统一大业，秦王政已下决心要不择手段地铲除吕嫪势力。秦王政九年(前238)，秦王政22岁，已到了亲政的年龄。依照秦国的礼法惯例，举行冠礼。正当秦王政接受群臣的拜贺时，突然传来消息：长信侯嫪毐发动叛乱，正率领叛军向蕲年宫进发!叛乱的消息一传来，秦王政马上派相国吕不韦和昌平君、昌文君率兵前往镇压。
他们将叛军逼回咸阳城，两军在咸阳交战秦王政的军队斗志旺盛，一鼓作气斩杀叛军数百人：叛军立即溃散，嫪毐本人也落荒而逃。叛乱平定后，秦王政又立即下令清除叛党。嫪毐及其他叛乱头目很快被捉拿归案，处以枭首极刑，并车裂其尸以示众，还灭掉了他们的宗族。平息嫪氏叛乱以后，秦王政认为铲除吕不韦的时机尚不成熟，也就不动声色地照旧重用吕不韦。到第二年的十月，在一次朝会上，秦王政突然怒不可遏地宣布：
吕不韦早已与太后关系暖味，唯恐东窗事发，乃嫁祸于人，把嫪毐进献给太后，诱太后与嫪毐私通，淫乱宫闱，罪不可赦，当处以极刑。此令一出，满朝震惊，一些朝臣以及吕不韦的宾客、游士纷纷为吕不韦说情。于是，秦王政就故作宽宏大量，免去吕不韦的死刑，仅仅罢免了他的相国之职，把他赶出了咸阳城。几乎是在处理吕不韦的同时，秦王政将太后从雍城迎回咸阳。
这一举动一方面可赢得“孝”的美名，减轻舆论压力，更为重要的是使太后一党成为製肘吕党的平衡力量，利用母子的亲情关系取得太后的支持，进一步孤立吕氏集团。到了秦王政十二年(前235)，秦王政就以吕不韦“不甘寂寞”为借口，下诏书削夺了他的爵位和封地，并将吕不韦及其家属流放到偏远的蜀地。吕不韦深知秦王政必欲诛杀自己，于是就饮鸠而死，结束了他富于传奇色彩的一生。
至此，秦王政已经上无后党牵制，下无贵臣擅权，集军、政、司法、财权于一身，成为秦国历史上权力空前的君主!
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