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元至正二十二年(公元1362)十二月，朱元璋把元顺帝派来的招降使者接到应天府，明确表示不会投降元朝。不久，王保保的使者尹焕章走海路来到应天府，把先前察罕帖木儿扣留的朱元璋派去通好的使者送回。
元至正二十三年(公元1363年 )正月，朱元璋令汪河带着书信送尹焕章回汴梁，在信中表达了愿意与之保持往来的想法，但王保保扣住了汪河。
元至正二十四年(公元1364年 )十二月，朱元璋再次派使者与王保保通好，表示愿发兵助其与孛罗帖木儿内斗，但王保保并未理会，仍然扣留了使者。
消灭陈友谅之后，朱元璋开始筹谋攻打张士诚，为了解除后顾之忧，元至正二十五年(公元1365年 )七月，当王保保在与孛罗帖木儿的内斗中快要胜出的时候，朱元璋又一次派人带书信给王保保。朱元璋在信中说：如果阁下想挟天子令诸侯，在中原开创一番事业，则应与我方保持真诚、友好的关系，为何派兵进攻我的领地景陵、沔阳?“果若挟天子令诸侯，创业于中原，则当开诚心，示磊落，睦我江淮”(《明太祖实录》)。
影视剧中的朱元璋
将原来陈友谅的地盘收入囊中后，朱元璋占领的区域开始与四川明玉珍的领地接壤，元至正二十五年(公元1365年 )九月，明玉珍主动派参政江俨前来通好。朱元璋派都事孙养浩回访，朱元璋在给明玉珍的书信中说：你的领地在西蜀，我的领地在江左，与汉末孙权、刘备相似，中原的王保保拥有铁骑劲旅，志向不在曹操之下，你我唇齿相依，应以史为鉴。“足下处西蜀，予处江左，盖与汉季孙、刘相类。近者王保保以铁骑劲兵，虎踞中原，其志殆不在曹操下”(《明史·列传·明玉珍》)。
影视剧中的朱元璋
王保保被朱元璋比作曹操，他真想挟天子以令诸侯吗?
王保保未必想学曹操，不过他与元顺帝的关系却曾一度恶化，给了朱元璋可乘之机，使之能集中兵力进攻张士诚。
元至正二十五年(公元1365年)九月，王保保被元顺帝封为中书省左丞相，与孛罗帖木儿的内斗以王保保的胜出告终。
然而，王保保的地位并不稳固，在朝中备受排挤。
一方面，王保保不是出身于大根脚(指豪门世家)，饱受朝中大臣的轻视，“朝士往往轻之，谓其非根脚官人”(《庚申外史》)
另一方面，王保保得罪了皇太子和奇皇后，失去了他们的支持。此前，因孛罗帖木儿兵逼大都，皇太子逃到太原王保保处，想效仿唐肃宗在太原自立为帝，王保保没有赞同。后来，王保保护送皇太子返回京师，奇皇后令他以重兵逼迫元顺帝禅位于皇太子。但王保保并未听从，在离京师三十里的地方，便令军队停下。自此，皇太子对王保保心生不满，元顺帝也对他心有忌惮。
王保保在京师呆了两个月，十分郁闷，因此请命南返，“两月，即请南还视师”(《元史·列传·察罕帖木儿》)。而皇太子多次请命挥师南下，镇压起义军，元顺帝都没有允准。
元至正二十五年(公元1365年)闰十月，元顺帝下诏封王保保为河南王，授予他便宜行事之权，让他统率天下兵马代太子出征，平定江淮。“诏封扩廓帖木儿河南王，代皇太子亲征，总制关陕、晋冀、山东等处并迤南一应军马，诸王各爱马应该总兵、统兵、领兵等官，凡军民一切机务、钱粮、名爵、黜陟、予夺，悉听便宜行事”《元史·本纪·顺帝》)。
影视剧中的元顺帝
当时朱元璋已经消灭陈友谅，尽有江楚之地，而张士诚占据着淮东、浙西，王保保认为江淮起义军实力已经很强，不能冒然轻进。
元至正二十六年(公元1366年)二月，王保保回到河南，打算调集关中李思齐、张思道、孔兴、脱列伯四位将军所率元军一起南下。
但是四人并不想听从王保保调遣，张良弼第一个拒不奉命。孔兴、脱列伯也自恃有功，各有自己的心思，不肯听从王保保的节制。
李思齐与王保保的养父察罕帖木儿同时组织义兵，地位相当，收到王保保的命令后十分气愤，下令一兵一卒都不准出武关。
三月，王保保派关保、虎林赤带兵西进，攻打鹿台的张良弼，李思齐、脱烈伯、孔兴的兵马与张良弼联合抵抗王保保的进攻。
双方僵持一年，交战数百次，仍未决出胜负。
王保保迟迟没有率军南下，元顺帝怀疑他怀有二心，多次催促他出师江淮。
十月，王保保派貊高、完哲等将领驻兵济南，虚张声势，敷衍朝廷，自己率军西进关中，与李思齐等人打得不可开交。
元至正二十七年(公元1367年)正月，李思齐、张思道、孔兴、脱列伯四位将军会师于长安，结成联盟，推选李思齐为盟主，共同防御王保保。
双方继续混战，互有胜负，难解难分。
元顺帝下诏令王保保与对方和解，孰料王保保不仅不奉诏，反而杀了元顺帝的使者。
八月，元顺帝令皇太子亲自统率天下兵马，挥师南下，实际上收回了王保保节制各地兵马的权力。
虽然元顺帝已下发诏令，但是皇太子却并未真的领兵南下，王保保也没有奉命出兵，“然诏书虽下，皇太子亦竟止不行，而分兵之命，扩廓帖木儿终扞拒不肯受”《元史·列传·察罕帖木儿》)。
不久，皇太子在大都设立大抚军院，“总制天下兵马”《元史·列传·察罕帖木儿》)，专门用来防备王保保。
十月，元顺帝下旨削去王保保太傅、中书左丞相等官职，仍保留河南王的爵位，以汝州为其封地，将其兵权分给不同的将领。
王保保接到诏令后，率军退至泽州，不久，派兵占据太原。
影视剧中的徐达、常遇春
元至正二十八年(公元1368年)二月，元顺帝下诏削夺王保保所有官爵，令各地元军一起攻打王保保。王保保率兵退至晋宁。
朱元璋军队接连攻下山东、大梁等地，进逼潼关，李思齐等人仓皇撤走。
朱元璋军队势如破竹，继续北上。
闰七月，元顺帝连忙下诏恢复王保保的所有官爵，令其带兵勤王，但是已经来不及了。
不久，朱元璋军队进逼大都，元顺帝、皇太子仓皇北逃。
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