至正二十七年十一月，踌躇满志的朱元璋任命大将徐达为征虏大将军，常遇春为副将，带领25万精兵北伐中原，发起对元朝的总决战。此时的元朝军队，在北方红巾军持续十余年的打击下早已大伤元气，在徐达摧枯拉朽般的攻势下，一溃千里，望风而逃。洪武元年八月，徐达几乎兵不血刃攻克元大都，元顺帝仓皇失措逃奔塞外，元朝在中原97年统治就此终结。
徐达指挥的这次北伐一路势如破竹，几乎没遇到什么像样的硬仗就大功告成。朱元璋的部队此前长期据守江淮，很少与元朝军队直接交手，此次北伐异乎寻常的顺利，使得明朝将士普遍滋长了藐视元朝军队的轻敌之心，产生了极为严重的后果。
元朝残余势力逃奔塞外，重新回到了祖先发迹的漠北草原。这里远离中原数千里，明军势力范围一时难以涉足，使得他们得以在这里休养生息，渐渐恢复了元气，纠集起一支将近九万人的骑兵，还有一代名将扩廓帖木儿等忠心扶持，重新具有了与明朝一战的实力。
元顺帝及其继位者元昭宗，痛感国破家亡之苦，岂肯甘心就这样放弃祖宗打下的万里江山，屡屡出兵南下，袭扰明朝边境，多次与明军爆发激烈冲突，成为明朝初年一大外患。
洪武五年，随着国内局势大定，大将徐达又想起了逃奔塞外的元朝残余势力。他认为，应该趁现在明军将士都是百战雄兵，乘胜追击、对元朝残余势力来个犁庭扫穴，以免给后人留下无穷后患。《明太祖实录》记载，徐达对朱元璋说：“今天下大定，庶民已安，北虏归附者相继，惟王保保出没边境，近复遁居和林，臣愿鼓率将士以剿绝之”，建议出动大军北征塞外，彻底歼灭北元势力。
朱元璋的看法和徐达略有不同：“彼朔漠一穷寇耳，终当绝灭。但今败亡之众，远处绝漠，以死自卫，困兽犹斗，况穷寇乎?姑置之”。认为时机不太成熟，元军战斗力不可小觑，被逼入绝境拼死反扑，结局难料，建议暂缓。但在徐达等人一再坚持下，朱元璋最终同意发起这次北伐。
不过朱元璋始终抱着十分审慎的态度，他问徐达：“卿等必欲征之，须兵几何?”徐达信心十足地回答：“兵十万足矣”。朱元璋不放心，给他增加到15万，以策万全。
洪武五年二月，徐达指挥大军兵分三路，北伐塞外。他自领中路军担任主攻，寻歼元军主力。李文忠带领东路军为奇兵，配合策应中路军，并伺机偷袭北元都城和林。冯胜带领西路军担任疑兵，出兵西北陕甘一带，迷惑分散元军兵力。
徐达的作战计划是：中路军大张声势，但持重缓进，吸引北元注意，诱使其离开老巢出兵南下，与中路军会战。然后李文忠的东路军迅速直插元军主力后方，切断其归路，与中路军彻底完成对元军的围歼。
而元军主帅扩廓帖木儿的作战计划，则与三百年后努尔哈赤打萨尔浒战役的战术如出一辙。战役初期诱敌深入，尽量调动明朝三路大军使其彼此分离，待其中一路形成孤军深入之势后，集中全部主力予以围歼之，再调转矛头歼灭另一路。
一代军神徐达是明朝一流军事人才，谁知却因为轻敌冒进吃了大亏，正中扩廓帖木儿下怀。徐达的中路军在进军过程中，先后在野马川、图拉河遭遇元军部队，但明军每次都能轻松获胜。加之洪武元年北伐元大都之战也是一帆风顺，明军将士从上至下都不把元军放在眼里，连精明过人的徐达也放松了警惕。
于是徐达的中路军把作战当成了演习，“持重缓进”被抛到九霄云外，一路穷追猛打高歌猛进，与李文忠东路军拉开了很大距离，犯了孤军深入的大忌。扩廓帖木儿抓住战机，调集重兵，于五月初六在岭北对徐达中路军形成合围之势，给予其雷霆一击。
徐达陷入孤军奋战的险境，他率部经过拼死奋战，最终杀出重围，仓皇南撤。元军一路穷追不舍，在断头山再度重创明军。使得中路军战死数万人，伤亡惨重，大败而还，军神徐达也遭遇了人生第一次大败仗。
东路军李文忠的经历与徐达类似，也是先打了几个胜仗后，突然遭遇元军围攻，陷入苦战。所幸李文忠见势不妙急忙星夜后撤，避免了被合围的厄运。冯胜的西路军倒是进展顺利，一路攻城略地，但其他两路大军失败后，冯胜孤军不敢久留，只得把已经占领的城池全部抛弃，无功而返。洪武五年的北征沙漠之战，以明朝惨败告终。
徐达率军班师回朝，朱元璋这次倒是宽宏大度，“以达功大，不问”，考虑到徐达是功勋卓著的老将，没有治他的罪。但朱元璋仍然难以掩饰对徐达的不满之心，在事后与大臣们谈论此次战役时，淡淡说了一句话：“轻信无谋者，以致伤生数万”，把提出北征计划的始作俑者徐达说成没有深谋远虑的鲁莽之徒，让徐达颜面无存。不过徐达此战捅的篓子实在不小，明军由于元气大伤，在洪武时期再也未敢发动如此规模的远征，最终给北元留下喘息之机，成为危害明朝两百多年的大患。
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