从公元21年冬季开始，吴、蜀双方对峙了七八个月，蜀军一直找不到机会同吴军决战。天气一天天热起来，大江南北暑气蒸人，蜀军士兵个个叫苦，斗志也逐渐涣散了。刘备没有办法，只得把驻扎在山谷里的军队开到谷外，把江面上的军队移到陆地，把军营驻扎在深山密林里，依傍溪涧，结营四十多个。刘备决定暂时休整军队，待到秋后再大举进攻。
原先，陆逊顾忌的是：(一)刘备报仇心切，决心很大，兵将众多;(二)蜀军深入吴境五六百里，接连打胜仗，士气很旺盛;(三)两军交战的时候，蜀的水军和山谷里的伏兵，配合正面主力两面侧击，吴军有被包围歼灭的危险。现在，陆逊看到，蜀军的士气低沉了，刘备已经沉不住气，把军队结集起来移到阴暗测湿的地方了。这时候，陆逊认为反攻的条件成熟了。于是，他立刻动员全军投入反击敌人的战斗中去。
对于陆逊的这一决定，众将都很诧异。他们纷纷议论道：“攻打刘备，应该在蜀军刚刚进入吴境、脚跟还没有站稳的时候。现在，他们已经深入五六百里，双方已经相持七八个月，许多战略据点已经被占领，他们并且在那里修建了坚固的防御工事。现在再去攻打，一定得不到好结果的。”
陆逊反驳这种意见说：“刘备是个又狡猾又有作战经验的敌人。他的军队开始集结在我们境内的时候，各方面考虑得很周密，很细致。他们的士气很高，锐气很盛。在那时候，我们不应该同他们正面作战。现在，他们已经在这里驻扎了很久，而且又没有讨到什么便宜，兵士的意志已经沮丧，他们的弱点已经暴露出来了。所以，现在正是我们发动反攻，消灭蜀军的大好机会。”
在大规模反攻的前夕，陆逊先派出小股部队作试探性的进攻。这小股部队虽然被打得惨败而回，但是摸清了蜀军的虚实。从这次接触当中，陆逊找到了利用火攻反击蜀军的办法。
阴历六月的江南，经常刮东风。在一个刮着大风的黑夜，吴军乘着蜀军没有防备，发动了全面的出击。他们神到蜀军的阵地，顺风放起火来。那连接在一起的四十多个营盘，顷刻之间就都淹在强烈的火海之中，憋了七八个月闷气的吴军将士，个个意气风发，斗志昂扬。他们勇往直前，横冲直撞。风助火势，人借火威，直杀得蜀军人仰马翻，丝毫没有招架的能力。
在混战当中，刘备的大将张南、冯习和协助刘备作战的少数民族的首领沙摩柯被杀;大将杜路，刘宁被打得走投无路，向吴军投降了。被围在夷道城内的孙桓也随着得到解救了。在混战当中，刘备逃到附近的马鞍山(在宜昌西北)上，派兵坚守山头。陆逊督促各路军队，从四面掩杀上去。经过激烈的战斗，吴军突破了蜀军的防线。
蜀军崩溃了，伤亡了一万多人。在漆黑的夜里，刘备狼狈地奔逃，吴军紧紧地追赶着，情况非常危险。幸亏驿站上的人把蜀军丢弃的战袍，铠甲挑到刘备逃过的山路上，然后点着了火，堵塞了吴军的追路，刘备才得脱离险境，带着少数人突围出去。刘备一直向西逃到白帝城(今四川奉节东)，才停下来。
这次战争，蜀军的损失十分重大，伤亡的和逃散的共有几万人，车船器械和军用物资也全部丧失了。刘备又惭愧又痛心地叹息道：“想不到我竟然被年轻无名的陆逊屈辱到这等地步”。
在战争初期，被刘备派去镇守长江北岸的黄权，因为后路被吴军切断，投降了魏;被派到湖南西部地区去笼络少数民族统治者的马良，也由于不能再回到蜀国，终于死在那里。吴、蜀夷陵之战，以刘备的彻底失败而结束了。第二年刘备就死在白帝城。在刘备败退到白帝城的时候，在前线作战的吴军将领都向陆逊建议，要求乘胜西进，活捉刘备。
但是，陆逊看到吴的主要敌人不是蜀而是魏。他估计到魏有乘虚偷袭吴地的可能。他又认识到吴蜀联盟的重要性，对蜀应该适可而止。因此，在消灭刘备的主力、把刘备逐出吴境以后，他立刻果断地撤军回到防线以内。
果然，吴军回防不到两天，曹丕的几十万大军分三路向吴发动进攻了。由于吴军早作了准备，才挡住了魏军的入侵。夷陵之战是吴、蜀双方的统治阶级为了争夺地盘而引起的一次战争。因此，从战争的性质上讲，很难说哪一方是正义的。不过，夷陵之战为我们提供了一个以少胜众、后发制人的经典战例。
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