亚历山大率领马其顿大军继续稳步前进，不时停顿以保持阵线的完整紧凑。马其顿右翼的近卫骑兵率先进入波斯人的弓箭射程，正停下来等待左侧的近卫步兵方阵跟上来，河对岸的波斯弓箭手立刻万箭齐发。古典史料记载，波斯人发射的羽箭如此密集，以至于在空中相互碰撞，据此我们可以推测，这应该是来自波斯步兵阵营后面的弓箭手以45度高射角的齐射。虽然波斯箭雨未能对近卫骑兵造成足够威胁，但有数十匹战马受惊狂跳，亚历山大见此情况，不等步兵跟上来，率先冲向敌阵，他的近卫骑兵各个连队以楔形队形紧跟其后。马其顿骑兵冲进皮纳罗河时，又遭遇波斯马迪亚部队迎面而来密如飞蝗的弓箭直射。大概在波斯人三次齐射的功夫，亚历山大就率领近卫骑兵冲到近前。马迪亚弓箭手魂飞魄散，纷纷转身逃命，慌不择路，冲乱了后面的卡尔达克密集阵。接踵而至的马其顿重骑兵如摧枯拉朽一般突入波斯步兵阵线，而近卫步兵各个方阵也陆续过河接敌，将波斯防线的缺口越撕越大。由于波斯步兵方阵异常厚实，马其顿重骑兵突进敌阵以后很快就陷入人海寸步难行。近卫骑兵习惯于高速冲击，并不擅长在狭小空间里同步兵肉搏，这时马其顿军队的步骑协同发挥了威力。跟进的近卫步兵投出手中的长矛以后，纷纷拔出短剑冲入敌阵格斗。罗马史学家科丘斯写道：“双方阵线犬牙交错，士兵挥舞着刀剑格挡劈砍，向对手暴露的面部猛刺。现在即使胆怯懦弱的人也无法逃避战斗，双方步兵逼近肉搏，只有对手倒下才能前进一步。虽然(马其顿步兵)厮杀得筋疲力尽，他们的对手依然前仆后继冲到面前，而伤者根本无法撤下战场，因为敌人不断涌来，而自己的战友拼命在身后向前推挤。” 在马其顿军队步骑协同的凌厉攻势之下，波斯左翼阵线不久便土崩瓦解。

　　几乎在亚历山大率领近卫骑兵发动进攻的同时，波斯右翼的铁甲骑兵也向马其顿左翼远端发起冲锋。由于这里的战场宽度不足500米，波斯骑兵不得不采取添油战术，逐次投入兵力。第一攻击波的数千铁甲骑兵组成密集队形冲过皮纳罗河，朝600希腊联盟骑兵猛扑过来，很快将他们击溃，然后整体左转，向马其顿左翼阵线的侧后迂回包抄，从两面攻击步兵密集阵左侧的2千弓箭手和标枪手。马其顿左翼阵线岌岌可危。在这关键时刻，亚历山大部署在密集阵后面的1,800特萨利重骑兵发动反击，猛攻波斯骑兵的右侧，一举冲散了敌军的队形，逼迫波斯骑兵后退重新集结。特萨利骑兵以连为单位组成菱形战术队形，可以轻易调整进攻方向，他们向忙于集结的波斯骑兵连续发动短促突击，最后将波斯人驱逐到河对岸。特萨利骑兵乘胜渡河追击，同波斯骑兵的主力部队发生激战，由于兵力悬殊，战况胶着起来。

　　帕马尼奥率领马其顿密集阵冒着箭雨渡河，艰难爬上陡峭的河岸，越过波斯人设置的鹿砦，向波斯阵线的希腊雇佣军发起进攻。过河以后，许多马其顿士兵受地形阻碍没能跟上，这样密集阵前沿就出现了许多缺口，而右侧同亚历山大的近卫步骑兵已经脱节，希腊雇佣军所期待的战机终于出现。大批手持圆盾和短剑的雇佣军士兵立刻冲进马其顿阵线的缺口和右翼侧面，猛攻密集阵暴露的部位，马其顿步兵不得不扔掉长矛，拔出短剑格斗。伊苏斯战役最血腥残酷的战斗发生在这里，双方士兵风格相似，实力相当，彼此以死相拼杀红了眼，仿佛希腊和马其顿两个民族之间的新仇旧恨要在此一并清算。马其顿密集阵伤亡惨重，包括团级指挥官托勒密(Ptolemy of Seleucus)在内的马其顿军官120人在此阵亡，士兵伤亡数千人。由于希腊雇佣军加上右侧的卡尔达克步兵有3万人，兵力占有3比1的绝对优势，逐渐将马其顿密集阵逼退。这样除了亚历山大在右侧进展顺利以外，中路和左翼的形势都不容乐观。

　　其实战局正朝着亚历山大预想的方向发展。马其顿密集阵将波斯步兵主力紧紧吸引住，正好起到一块砧板的作用，而亚历山大此时就要高举近卫骑兵这把利刃，对大流士痛下杀手。波斯左翼溃散以后，马其顿的右翼在亚历山大的率领下向左旋转，近卫步兵开始攻击希腊雇佣军的左翼，而亚历山大率领近卫骑兵从侧后方直扑大流士。波斯希腊雇佣军抵挡不住来自两面的攻击，不久阵形就瓦解，但是顽强的雇佣军士兵们依然三五成群，和步步逼近的马其顿密集阵殊死搏斗，因为他们都知道格拉尼克斯战役希腊雇佣军的下场，于是人人抱定必死的决心。亚历山大挺矛冲在最前面，完全不顾自己的安危，近卫骑兵在主帅身先士卒的感召之下奋勇向前，很快马其顿骑兵就冲到了大流士的两千禁卫骑兵阵前。

　　以大流士的兄弟奥萨特雷亲王(Oxyathres)为首的一批波斯贵族和他们的卫队拱卫于大流士的周围，外围是波斯王的禁卫军。波斯贵族一如既往地以身作则鼓舞士气，奥萨特雷是享誉波斯的勇士，他率部击溃了突破波斯禁卫军防线的一股马其顿骑兵，亲手将数人砍落马下。在这场混战中，波斯人的单打独斗和马其顿人的组织纪律性形成鲜明对比，后者始终保持严整的队形互相照应。大流士的战车周围，双方阵亡将士的尸体堆积如山，在此丧命的波斯贵族包括埃及总督萨巴西(Sabaces)和格拉尼克斯战役幸存的骑兵将领里奥米特雷(Rheomithres)等人。

　　就在这关键时刻，波斯王大流士逃离战场。希腊史学家迪奥多罗记载，大流士座车的役马受惊，拖着他向敌阵冲去，车夫根本驾驭不住。大流士不得不放下波斯王的架子亲自拉住缰绳，战车才停下来。这时战车距离敌阵近在咫尺，大流士看到有被马其顿人活捉的危险，顿时惊惶失措。他跳上战车后面备用的一匹马，脱掉身上的王袍，在奥萨特雷的保护下逃之夭夭，残余的一千禁卫军紧紧跟随。大流士的逃遁一举摧毁了整个波斯阵营的战斗意志，本来秩序井然的波斯大军刹那间土崩瓦解。骑兵统帅纳巴扎尼发现波斯王已经逃跑，立刻下令撤退。波斯骑兵拥挤在狭窄的海岸边上夺路而逃，肆意践踏挡道的步兵，此役波斯军队伤亡的大部分发生在逃亡途中。唯一在退却中能够保持队形完整的是残余的8千希腊雇佣军，他们井然有序且战且退，越过阿曼山脉南行，撤到叙利亚北部的特里波利港(Tripoli)，登上波斯海军前来接应的运输船逃生。这8千希腊雇佣军后来投奔斯巴达国王阿吉斯，两年后跟随他起兵进攻马其顿，在美加罗波利战役中全军覆没。亚历山大率骑兵追出四十公里，却不见波斯王的踪迹。大流士早已取道阿曼山口，一路不断换马，昼夜兼程逃回巴比伦。

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