汉武帝晚年的昏聩、猜忌、疑神疑鬼，终于酿成了他执政后期最严重的一场祸乱——巫蛊之祸。
所谓“巫蛊”，指的是一种巫术，“巫”指的是祈求鬼神加害于人，“蛊”则是使人受迷惑，昏狂失去本性。用巫蛊之术害人的方式有很多：有的用桐木刻成仇人的形象，然后刺心钉眼，希望给仇人带来祸患;有的假装鬼神附体，借以欺弄或恐吓他人……巫蛊本是一种荒唐的迷信风俗，但在蒙昧的古代，它却是人人忌讳的致命妖术。汉朝“巫蛊”之风盛行，并从民间传入皇宫，宫中一些妃子和宫女为了争宠，也常用这种办法诅咒别人。
汉武帝到了晚年，身体每况愈下，听力和视力都有所下降，精神恍惚。他认为这是有人在暗中诅咒他，因此对“巫蛊”一类的妖术非常反感，一旦发现便严厉惩办。于是，不少小人借此大做文章，陷害无辜。佞臣江充是汉武帝身边的宠臣，平日里为非作歹，肆意妄为。正直的太子刘据对他的所作所为一直非常不满。江充担心太子即位后会惩办自己，便向汉武帝进谗言道：“您的病不见好转，是因为宫里有‘巫蛊’之气诅咒您。”愤怒的汉武帝立刻派江充去调查，并下令按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等一干小人协助江充。
江充带人闯入太子宫中，四处搜寻、挖掘，但一无所获。为了诬陷太子，江充趁人不注意，悄悄拿出事先准备好的木头人，大肆宣扬说：“在太子宫中挖出来的木头人最多，还发现了太子写的帛书，上面写着诅咒皇上的话，我们应该马上奏明皇上。”太子备感冤屈，想去汉武帝避暑的甘泉宫当面解释。太子少傅石德连忙劝说道：“皇帝原本就忌讳‘巫蛊’，您就是去了恐怕也说不清楚。况且皇帝现在远在甘泉宫，家人都不允许去探望，是生是死都不清楚。
您忘了秦朝皇子扶苏的教训(指秦始皇死后，胡亥与大臣赵高、李斯秘不发丧，假传圣旨赐死了扶苏)吗?现在不如先把江充这些人抓起来审问。”
太子听完这一番话，不由紧张起来，立即命人去抓捕江充等人。江充被捕，以谋反的罪名被斩首示众;按道侯韩说拒捕被杀;但御史章赣却侥幸逃脱了。
章赣一口气逃到甘泉宫，向汉武帝诬告太子谋反。盛怒之下的汉武帝不分青红皂白，下令丞相刘屈率兵捉拿太子。太子见有人逃脱告密，自知祸事将至，赶紧面见母后卫子夫，详细讲述了事情的来龙去脉。卫子夫听说汉武帝派兵来捉拿自己的儿子，立即下令打开未央宫的武库，发放兵器给支持太子的百姓，并将京城的囚犯武装起来，准备对抗皇帝的征讨部队。为了赢得京城官民的支持，太子昭告全城道：“皇帝在甘泉宫养病期间，奸臣作乱谋反，请大家与我合力剿灭叛军!”
接着，太子又去征调胡人军团与北军，但胡人军团早就接到了汉武帝的命令，准备镇压太子的叛乱。
北军监护使任安则明哲保身，接受了太子的符节后却闭门不出。一时间，文武百官与京城百姓也难辨是非，形势一片混乱。
汉武帝的征讨军队与太子的军队在京城大战数日，双方死伤数万人。但太子的临时武装毕竟敌不过皇帝的正规军，最终兵败。太子带着自己的两个儿子仓皇逃出城，躲进了湖县(今河南灵宝)的一个平民家里。皇后卫子夫在宫中上吊自尽。
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