汉文帝六年，匈奴大举入侵边关，文帝命宗正刘礼为将军，屯军霸上;祝兹侯徐厉为将军，驻军棘门;河内郡守周亚夫为将军，驻守细柳。三军警备，以防匈奴入侵。汉文帝亲自劳军，到了霸上和棘门军营，可以长驱直入，将军及官兵骑马迎送。而到了细柳军营，军容威严，号令如山，即使是皇上驾到，也不准入营。估计文帝还是第一次遇到这种情况，好意来犒劳士兵却不准他进入军营，只好说：“天子即将驾到了!”守门的士兵却不买天子的账说“军营中只听将军的号令，不闻有天子的诏命!”，文帝很惊讶，都亮出身份了还不给面子，只好派人拿着天子的符节去见周亚夫，周亚夫这才让皇帝进军营，守门的士兵在皇帝的军马进入军营时还嘱咐皇帝不能驾车在军营疾驰，违令者斩。慰问完将士就回去了。
文帝看完驻扎在细柳的军队很受感动，称赞周亚夫治军严谨，这才是真正的大将之风。随行的官员都为周亚夫捏了把汗，听到皇帝这么说，这才松了口气。虽然皇帝吃了闭门羹心里是有一点不爽，但是还在文帝还是比较理智，知道周亚夫是个可以委以重任的将才，甚至在临死的时候对太子刘启说道：“如果将来国家发生了危难，特别是有人叛乱时，周亚夫是可以委以重任的。”文帝去世后，景帝让周亚夫做了车骑将军。
公元前154年，吴王刘濞联合楚王刘戊、胶西王刘卬等七国发动叛乱，打出“诛晁错、清君侧”的旗号。景帝于是升周亚夫为太尉，领兵平叛。
周亚夫没有推辞，也没有谦让，只是接受了任务，更无其他言，景帝高兴自己的老爸也他留了这么个人才，也高兴有人愿意出兵平反，不过景帝却不是特别喜欢周亚夫这个人，觉得此人有些傲慢。但是，确实周亚夫并非浪得虚名。
周亚夫出兵之后，屡破强敌，打算先暂时放弃梁国，从背后断其粮道，然后伺机再击溃叛军，于是周亚夫绕道进军避免了军队的损失，还在沿途抓住了好些伏兵。仅仅三个月，吴王被杀，楚王自尽，其余五国也节节败退，七王之乱的平定，维护了西汉王朝的统一，加强了中央集权。
说到七国之乱中不救梁国，周亚夫是有自己打算的，军战上，为了全局的胜必牺牲局部的利益。梁国是进取关中的必经之路。周亚夫以梁国为诱饵，引诱叛军进攻坚城，阻其兵锋。但是此举却使梁国陷入绝境，棘壁一战，数万梁军被杀，睢阳险被攻破，梁孝王怀恨在心，为自的悲人埋下了伏笔。总的来说，他一位不避权贵赤心为国的杰出的军事统帅。
周亚夫最后率军大败吴楚等国，成为当时的一大功臣。却因为没及时在此战中相救梁王，而得罪了太后，因为梁王是太后最挚爱的小儿子。周亚夫很讲原则，也许是自己性格太刚正不阿了，做事不会考虑到皇帝和其他人的感受，只想把事情做好，这样虽然事情办好了，可是却得罪了很多人。而最不能得罪的就是当今的天子，可是周亚夫不明白，也不知道自己有没有得罪皇上，也不管有没有得罪别人，只管做事。这造成了他日后的悲剧。
独裁统治下，能力优秀和忠心耿耿并不能保命。周亚夫在一年短短的时间内内平定七国之乱，立了大功也得罪了刘启、刘武、窦太后一大帮皇族，又不会像条狗那样点头哈腰、卑颜屈膝，所以不能像他老爹周勃那样为求自保不得不低下头。
在公元前152年，丞相陶青有病退职，景帝任命周亚夫为丞相。开始景帝对他非常器重，有一次，汉景帝要废掉刘荣，刘荣是栗姬所生，所以叫栗太子。但周亚夫却反对，结果导致景帝对他开始疏远。和他有仇的梁王，每次到京城来，都在太后面前说周亚夫的坏话，对他也很不利。后来，有两件事导致了周亚夫的悲剧。
一件是皇后的兄长封侯，一件是匈奴将军封侯的事。两件事都触碰到了景帝的逆鳞，景帝心里是极其不爽，愈发感觉周亚夫对自己傲慢的态度，其实周亚夫哪里知道，自己一心为国，说的话都是极为中肯的，皇帝却不这样认为，要怪只能怪自己的脾气。而周亚夫本人的命运，原本就是个大写的悲剧。
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