嘉靖二十七年(1548)，严嵩接任首辅。从此至嘉靖四十一年(1562)，他任内阁首辅长达十五年。嘉靖皇帝是一个极难侍候的主儿。真所谓伴君如伴虎，严嵩能在性情暴躁、恩威不测、果于刑戮的朱厚身边待上这么长时间实属不易。严嵩任首辅的这十五年，正是“南倭北虏”最为严重的时期，所有朝政基本上都围绕着这一南一北的边患展开。
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“北虏”问题，即蒙古部落对明帝国北疆的威胁，自明初以来一直存在。到了嘉靖年间，尤其是嘉靖中期以后，北部边患达到了极点。俺答等部落连年入寇，山西、陕西、甘肃、北直隶等边境地区惨遭杀掠，京师几度戒严。对于“北虏”问题，严嵩采取了较为现实的态度。他认为当前敌强我弱，只宜防守，不宜出击。因而当曾铣及夏言等人主张收复河套时，他持反对意见。
嘉靖二十九年(1550)六月，俺答率数万铁骑入侵大同，明军抵挡不住。不久，俺答的部队到了古北口外，等待时机破关而入。
俺答见古北口难以攻破，就抄小道从黄榆沟破墙入关，长驱直入，分兵劫掠密云、怀柔、三河、昌平等京东州县，京师戒严。随后，俺答进驻通州潞河东岸，窥视京师，举朝震恐。八月十九日，俺答自通州渡过白河，兵逼京师城下，要求朝廷准许其三千贡使进入京城，赐其币帛，然后解围。嘉靖皇帝极为恐慌，连忙召集首辅严嵩、大学士李本和礼部尚书徐阶进西苑商讨对策。
在这危急时刻，严嵩拿不出主意，只是一味安慰嘉靖皇帝：“此抢食贼耳，不足患。”徐阶严肃地反驳说：“现在俺答在城下杀人放火，怎么能说是‘抢食’呢?皇上是要我们商讨出御敌的办法来!”严嵩知道在这个危难时刻，如果自己的意见不符合皇帝心意，或因自己的意见而坏了事，则难以保全身家性命。明代掌管边夷封贡之事的是礼部，于是他说：“此礼部事!”把责任推给了礼部尚书徐阶。
徐阶提出缓兵之计，即要求俺答先退兵，再派和平使臣持蒙文奏表上奏，按规定的程序入朝。这样拖延一下时间，等四方援兵赶到后，就战守有备了。嘉靖皇帝很赞赏徐阶的这个方案，从此对徐阶有了好感，而对严嵩则略有疏远之意。
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兵部按徐阶的方略，一面遣使致书俺答，一面加强防守。俺答看到“以兵胁贡”不成，明军各地援兵又相继赶到，怕被断了后路，于是于八月二十三日开始撤兵。自八月十九日至二十三日，北京城被俺答围困了五天，城外无数房舍被烧毁，大量人口及财物被掠夺，京畿地区化为一片焦土。这是自“土木之变”后朝廷受到来自蒙古的最为惨痛的失败。因该年为庚戌年，故史称“庚戌之变”。
当“北虏”威逼京师之际，明帝国的财赋重地东南沿海一带的倭寇之患也日趋严峻。倭寇之患明初即有，到了嘉靖朝，尤其是嘉靖中后期也即严嵩掌权时期，倭患最为酷烈。
嘉靖时期倭寇的猖獗是与当时的国内外形势和明政府的政策分不开的。明中叶以来，国际间的贸易日趋发达，中国与日本、南洋诸国及葡萄牙等西方国家间的贸易来往日趋密切。发达的海外贸易带来了丰厚的利润，东南沿海一带的居民投身其中，倚为生计，成为一股不可抗拒的潮流。然而，明初以来，政府一直实行海禁政策，不许民众私自出海贸易，沿海民众只能偷偷摸摸地出海，并逐渐形成了一些海上武装集团，与日本的一些海商、浪人等勾结在一起，以武力为后盾，亦商亦寇，在东南沿海一带从事贸易活动，并不时进行剽掠。沿海居民，尤其是一些豪门大族常参与其间。
嘉靖初年，因日本争贡事件，朝廷裁撤了浙江、福建二市舶司，实行更为严厉的海禁政策。夏言任首辅期间，任用朱纨总督闽浙剿倭事宜。朱纨执法过严，斩杀过滥，激化了矛盾，引起了浙闽豪门巨室及其朝中代理人的激烈反对，最后被迫自杀。于是，倭寇的活动更加猖獗。
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严嵩对倭寇的认识较为清醒，他认为倭寇是由于浙江、福建沿海居民下海通番谋利所致。其中只有很少一部分是真正的倭寇，而大部分是东南沿海的普通居民。因而他主张宽海禁。海禁一开，沿海居民可以合法地进行海外贸易，获取利益，就不会为乱了。很多以前的“海寇”也就转变为“海商”了。另一方面，他也认识到倭寇中确实有一部分是完全从事劫掠活动的，朝廷对这样一些贼寇要坚决打击。但数年来由于朝廷在派将领剿除倭寇时号令不一，事权不专，往往失利。严嵩推荐赵文华、胡宗宪等督师平倭，赋予他们专事权，以免受地方官掣肘。赵文华、胡宗宪等又先后网罗了一批将才，如戚继光、俞大猷、谭纶等人。嘉靖三十五年(1556)八月，浙江最大的倭寇首领徐海被杀，所部也被全歼，倭寇受到重创。嘉靖三十八年(1559)十一月，胡宗宪采取剿抚兼施的策略，将倭寇头子王直擒杀。至此，浙江一带的倭寇基本被肃清，倭寇活动的重点转移到闽粤沿海，但势力已大不如前了。在平定浙江的倭寇之乱后，赵文华、胡宗宪等加官晋爵，但他们没有忘记严嵩对他们的提拔之恩，因而把部分功劳归到了严嵩身上。赵文华对皇帝说，他和胡宗宪采取的策略，都是严嵩教给他们的。嘉靖皇帝因此嘉奖严嵩，令其兼领尚书俸禄。
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