元至正二十年，朱元璋军下金华，定括苍，仰慕刘基的名声，盛情邀请出山。此时刘基已经50岁了，应邀前往金(南京)，进献"十八策"，论天下安危，于色。朱元璋大喜，专设礼贤馆款待。从此，刘基就成了朱元璋的主要谋士，宏才大略得到了施展。刘基就在统一中国创建明王朝的过程中，立下了汗马功劳。此外，对大明历法、律令的制订、南京城竽宫的修筑设计也曾作出了贡献。
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被朱元璋聘至应天后，充任谋臣后，刘伯温针对当时的形势陈时务18策，提供了好几着的关键性的军事策略，如先灭陈友谅，与张士诚、方国珍暂时妥协，避免两线作战、各个击破的建策。为朱元璋采纳。朱元璋先后攻灭陈友谅、张士诚、方国珍等势力那时多按刘基的计策行事。二十四年,朱元璋就自立为吴王,刘基为太史令。二十七年，升御史中丞兼太史令，又为朱元璋谋划制定北伐灭元方略并得以实现。其间共参与军机八年，筹划全局，有定策之功。洪武三年封诚意伯。
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刘基是大明王朝的开国元勋之一，但朱元璋大封功臣时，刘基却不求名利，不以功臣自居，一再谦让，故官爵比其他功臣低，授御史中丞兼太史令、弘文馆学士、开国翊运守正文臣、资善大夫、上护军，封诚意伯。年俸禄240石，也比其他受封伯爵的大臣低。但即便如此，由于他嫉恶如仇，刚正不阿，敢于直言，不久便得罪了丞相李善长、胡惟庸等人，并逐渐失云朱元璋信任。洪武四年，刘基请求告老还乡，退出政治舞台，时年61岁。
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刘基还乡后，虽然不与地方官来往，从来不讲自己的功劳，唯棋酒诗文自娱，行为十分谨慎，但仍遭丞相胡惟庸暗算，指使人诬陷他在家乡强占有"王气"的坟地，引起朱元璋疑忌，被夺去俸禄，致使刘基引咎京，不敢回家。后忧郁成疾，吃了胡惟庸派来的太医药后，病情加重，朱元璋遣使护送回家。不久，便不明不白死去了。
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