李斯是战国时期的名相，秦朝的建立他功劳很大，但是秦朝的灭亡他也同样难逃厄运。李斯自己也没有落好下场，最终被赵高陷害满门抄斩。公元前210年的冬天秦始皇不甘寂寞，再次行天下。左丞相李斯、中车府令赵高随从，留右丞相冯去疾守摊，处理朝廷政务。始皇的小儿子也一同随行。当浩浩荡荡的大队人马行进到平原渡口(今山东平原附近)时，秦始皇突然发病，而且病重一日甚过一日。秦始皇大约也觉得自己不行了，便让赵高代为起诏书给当时正率兵在塞北防御匈奴的公子扶苏，叫他赶快到咸阳主持参与父皇葬礼。这也就是说，秦始皇要把自己的帝位传给扶苏。诏书写好加封之后，暂时交给赵高掌管，还没有来得乃交给使者送出，秦始皇就一命归西了。
丞相李斯认为皇上死在外边，怕诸公子闹事，天下陡生变乱，便严密封消息，秘不发丧。叫人把秦始皇的棺木载在凉上(帝王或权臣的卧车。有窗户，关上则温，打开则凉)，由秦始皇生前宠幸的宦者陪乘，其也人一律不许靠近，像平时一样给秦始皇送吃送喝。因此，众多人中只有胡亥赵高及受宠的宦者五、六个知道皇上已不在人世了。
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秦始皇一死，赵高认为天赐良机，准备假借始皇的命令，杀掉扶苏立胡亥为太子。赵高去找李斯，对李斯说：“皇上赐给长子扶苏的书信和符玺，现都攥在胡亥手里，皇上已死，无法活过来，要定谁是太子，就看你我两人的。你看这事怎么办好?”李斯并不买帐，说：“你怎么说出亡国丧家的话呢!这不是为人臣的所能说三道四的!”赵高见李斯一本正经，就给他下了一剂重药：“丞相先别急着回答。先想想，你哪方面能和蒙毅将军相比。你自己琢磨，公子扶苏是信任你，还是信任蒙毅呢?”李斯听了默不作声。赵高又进一步引李斯上道，说：“捧扶苏登上宝座后，我敢肯定，必用蒙恬为丞相，到时候丞相您又怎么办呢?你好好考虑，把这件大事早点定夺下来。”
李斯终于被赵高说服了，于是，二人合谋伪造秦始皇给丞相的遗诏，立少子胡亥为太子，篡改秦始皇给扶苏的信，斥责扶苏不能为国家建功立业，屡次上书诽谤皇上;蒙恬失职，不能及时规劝扶苏改邪归正，二人一并赐死。等到派去的使者回来，知道扶苏和蒙恬死的死、关的关，终于放下了心里的大石头，这才给秦始皇公开发丧，并且立胡亥为新皇帝。李斯费尽心思，终于保住了自己的丞相位子。
随后赵高又哄骗秦二世说：“先帝君监天下日久，故群臣不敢为非作歹，邪说蛊惑。天子之所以贵，有威权，是因为群臣只闻其声不见其面，故自称为‘朕’，何况陛下当下年轻，刚刚即位，不一定对每件事都了如指掌，万一在趄廷上措置不当，给大臣留下活柄，这不是昭示神明于天下的女孩子办法。不如深居宫中，同熟悉法律的近臣及侍中，一起处理政务，事情就有了缓冲的余地。这样一来，大臣就不敢上书没有有把握的事，天下的人都会称颂陛下是圣明的君主”二世采纳了赵高的计策，便不再上朝面见大臣，整日泡在宫中。国家所有的重大事情，都有由赵高出面裁定。
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接下来，赵高就要着手对付昔日的盟友李斯了。他假装去找李斯说：“当今，关东盗贼出没岢皇上征发人了徭役，修建阿房宫，聚敛狗马一类无用的东西，供他玩耍取乐。我想去规劝皇上，无奈人微言轻，不一定起作用。这正是你丞相应该做的事，你怎不挺身而出劝谏皇上呢?”李斯不知道是赵高的诡计，答应着说：“事情确实如此，我早就敝不住想说了。怎奈现在皇上不坐朝廷，深居简出，我想说的话，无法传达上去，想直接见皇上，又找不到机会。”赵高说：“丞相怎能进谏，我乘皇上有空的时候告诉你。”于是，赵高趁秦二世正饮酒取乐，嫔妃在跟前侍候时，让人告诉李斯：“皇上现在没事，可以前去上奏”二世大为扫兴，大怒道：“我平时常闲着的时候，丞相不来，现在我正饮酒取乐他就趁热闹来找我上奏事情，这不是嫌我年轻而瞧不起我吗?”赵高趁热点火说：“若是这样，事情就严重啦!沙丘之诬蔑谋，丞相曾插过手。如今陛下已立为皇帝，而丞相地位没有提高，他这样做的弦外之音，是想裂土而王，与陛下分庭抗礼啦。”秦二世认为赵高分析得头头是道，说到自己的心坎上。因此，就准备拘捕李斯。
李斯这时才听说了赵高陷害自己的事，紧急赶来面见皇上。这时秦二世正在甘泉宫观赏摔跤比赛。李斯于是上书揭发赵高的罪过说：“臣听说过，大臣情疑君主，没有不危害国家的;妻妾怀疑丈夫，没有不危害家庭的。今有大臣专断朝政，说一不二，无利于陛下，这太不正常了。从前，田常做齐简公的臣，他的爵位与公室相敌，私家财富与公家均等，布惠施德，下得百姓欢尽，上得群臣拥护，最终杀死齐简公取而代之。这是天下尽人皆知的事。今日赵高心怀不轨，阴谋篡位，就像田氏对于齐国一样。陛下不早做打算，臣恐怕也要造反添乱。”对李斯这样的话，秦二世听不进去，说：“你说了什么呀?乱七八糟的。赵高原本是个宦官，但他安宁本分，不恣意妄为，不因形势危急而变心，洁身自好，一步一个脚印，他忠于朝廷，信守职责，朕确实认为他是一个不可多得的人才。可你却无端的怀疑他，是何道理呢?而赵高为人精明强干，对下熟知人情，对上能合朕意，请君不要疑心重重。”李斯仍不死心，说：“赵高是个下流坯子，贪得无厌，利欲熏心，永远不会满足，所以臣认为他是个危险人物。”秦二世一看两人闹得不可开交，怕李斯杀害赵高，就私下传话给赵高，赵高一死，丞相就要上演田氏代齐的闹剧了。
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于是，胡亥以全国盗匪频起为理由，把李斯抓进了大牢。李斯在牢中备受折磨，最后万不得已，屈打成招。
秦二世二年(公元前208年)七月，经过严刑拷打，定李斯为腰斩罪，弃市咸阳。李斯大步出监狱，回头看一眼同被五花大绑、共赴刑场的二儿子说：“我想与你再次牵着黄泉，一同走出上蔡(李斯的老家)东门去赶狡兔，这忆是不可能的啦!”于是，父子俩相对而哭，场面令人心酸。最终，李斯被满门抄斩于咸阳市上。
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