崇祯十七年(1644年)，三月十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，明王朝面临灭顶之灾。太监曹化淳说：“忠贤若在，时事必不至此。” 明军在与农民起义军和清军的两线战斗中，屡战屡败，已完全丧失战斗力。三月十七日，农民起义军围攻京城。
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十八日晚，崇祯帝与贴身太监王承恩登上煤山(也称万寿山，今北京景山)，远望着城外和彰义门一带的连天烽火，只是哀声长叹，徘徊无语。李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，崇祯帝在宫中饮酒长叹：“苦我民尔!”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。崇祯帝命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。回宫后写下诏书，命成国公朱纯臣统领诸军和辅助太子朱慈烺。又命周皇后、袁贵妃和3个儿子入宫，简单叮嘱了儿子们几句，命太监将他们分别送往外戚家避藏。他又哭着对周皇后说：“你是国母，理应殉国。”周皇后也哭着说：“妾跟从你18年，陛下没有听过妾一句话，以致有今日。现在陛下命妾死，妾怎么敢不死?”说完解带自缢而亡。崇祯帝转身对袁贵妃说：“你也随皇后去吧!”袁贵妃哭着拜别，也自缢。崇祯帝又召来15岁的长平公主，流着泪说：“你为什么要降生到帝王家来啊!”说完左袖遮脸，右手拔出刀来砍中了她的左臂，接着又砍伤她的右肩，她昏死了过去。同时也挥剑刺死了自己年仅六岁的么女—昭仁公主。崇祯帝又砍死了妃嫔数人，并命令左右去催懿安张皇后自尽。懿安张皇后隔帘对朱由检拜了几拜，自缢身亡。
十九日凌晨，李自成起义军从彰义门杀入北京城。然后崇祯帝手执三眼枪与数十名太监骑马出东华门，被乱箭所阻，再跑到齐化门(朝阳门)，成国公朱纯臣闭门不纳，后转向安定门，此地守军已经星散，大门深锁，太监以利斧亦无法劈开。三月十九日拂晓，大火四起，重返皇宫，城外已经是火光映天。此时天色将明，崇祯帝在前殿鸣钟召集百官，却无一人前来，崇祯帝说：“诸臣误朕也，国君死社稷，二百七十七年之天下，一旦弃之，皆为奸臣所误，以至于此。”最后在景山歪脖树上自缢身亡，死时光着左脚，右脚穿着一只红鞋。时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。
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上吊死前于蓝色袍服上大书：“朕自登基十七年，虽朕薄德匪躬，上干天怒，然皆诸臣误朕，致逆贼直逼京师。朕死，无面目见祖宗于地下，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂朕尸，勿伤百姓一人。”
诸臣惊闻这一变故，大学士范景文及其妻妾，户部尚书倪元璐与他的一家十三口人，左都御史李邦华，副都御史施邦昭，大理寺卿凌义渠，兵部右侍郎王家彦，刑部右侍郎孟兆祥与其妻何氏儿子孟章明，儿媳万氏，左谕德马世奇并其妾朱氏、李氏、左中允刘理顺并其妻万氏、妾李氏及儿子、奴仆婢女满门共十八人，太长寺少卿吴麟征，左庶子周凤翔与他的两个妾，检讨汪伟与他的妻子耿氏，户部给事中吴甘来，御史王章，御史陈良谟与其妾时氏，御史陈纯德、赵馔，太仆寺丞申佳允，吏部员外许直，兵部郎中成德并母张氏、妻张氏及子，兵部员外金铉并母章氏、妾王氏及弟錝，光禄寺署丞于腾蛟并妻，新乐侯刘文炳并祖母与弟，左都督文耀及妹、子孙男女共十六人，驸马巩永固并乐安公主及子女五人，惠安伯张庆臻并阖门男女，宣城伯卫时春并阖家，锦衣卫都指挥王国兴，锦衣卫指挥同知李若珪，锦衣卫千户高文采并一家十七人，顺天府知事陈贞达，副兵马司姚成，中书舍人宋天显、滕之所、阮文贵，经历张应选，阳和卫经历毛维、张儒士、张世禧并二子，百户王某，顺天府学教官五人，俱失其姓名，长州生员许琰，俱死之。
诸臣死难，惟孟兆祥守正阳门，死于门下。王章、赵撰骂敌而死。范景文、申佳允、刘文炳、卫时春赴井，金铉、滕之所、阮文贵、张应选投御河，施邦曜饮药，凌义渠扼吭，巩永固及乐安公主、张庆臻自焚。其余皆投环自缢而死。
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三月二十一日崇祯帝尸体被发现，大顺军将崇祯帝与周皇后的尸棺移出宫禁，在东华门示众，“诸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨过之。”，梓宫暂厝在紫禁城北面的河边。当地平民又将他合葬在田贵妃墓中。清军入关后将他移葬思陵。
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