新莽末年，天灾不断，各地农民义军纷纷揭竿而起，天下已然大乱。此时，刘秀之兄刘縯等南阳郡的英豪们也纷纷准备起事，但刘秀仍持谨慎的态度。此时，同郡人李通以“刘氏当复起”为由，劝刘秀起兵，经过一番深思，刘秀见“天变已成”，遂与其兄在舂陵起兵。
春陵起事时，同族的许多人非常害怕，都说刘縯要害了自己，纷纷逃跑;但当他们见到刘秀穿戴着红衣大冠的将军服装，率领起事人员回到春陵时，又说：“像刘秀那样谨慎厚重的人都造起反来了，还怕什么!”于是，也就心安了。
这年十一月，刘秀等人的军队在小长安聚与官军相遇，结果大败。在此一战中，刘氏宗族死了数十人，包括刘秀的二哥、二姐及刘良的妻子和两个儿子。
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刘秀的二姐刘元死得颇为壮烈。败军之际，刘秀单骑逃跑，碰上三妹伯姬，就把她拉到了马上。不远，又碰到刘元，催她快上马，刘元看到追兵在后，挥手说：“你快跑吧，不能两全了，不要都死在这里。”追兵赶到，就把刘元和她的三个女儿杀了。
由于人心所向，起义军迅速发展到十余万人。军队人多，将领们都主张拥立一个刘姓的皇帝，以此统一号令，顺应人心。南阳一带的豪杰人物，都认为刘縯最为合适，因为刘縯有威望，治军严明。而新市、平林军的将领们大都喜欢散漫放纵，担心立了刘縯不得自由。他们认为刘玄懦弱，容易控制，因而策划拥立刘玄。
刘玄是西汉春陵侯刘仁的曾孙，在平林军中，号称更始将军。刘玄当皇帝后，改元为更始元年，并封了一大批官衔，封刘縯为大司徒，刘秀为太常偏将军。
南阳一带的情况使王莽震惊，他急忙调兵遣将，很快集结了四十三万人马，号称百万，命司空王邑与司徒王寻率领前往镇压。王邑、王寻首先与刘秀相遇，刘秀的将领见敌多势盛，不敢作战，都跑回昆阳城中。
他们忧念妻儿老小，都想各自回本土自保。刘秀非常冷静地向将领们分析了形势和前景，口吻严厉：“现在粮草无多，来敌强大。并力抗敌，还有打胜的希望，要是分散，必然被消灭，而且宛城还没攻下，来不了救兵，昆阳一失，一天之内，各军也就全都覆没。现在为什么不同心同德，共建功名，反而只想看守自己的妻子和财物呢?”大家觉得有理，因此，抛弃了别的念头。刘秀担任了临时总指挥的重任。
当时，昆阳城中只有八九干人，刘秀要王凤、王常守城，自己和李轶等十三人骑马乘夜闯出城南门，召集在外的军队。刘秀到郾县、定陵一带，把那里的军队全部集合起来救援昆阳。将领们舍不得财物，要求留一部分兵力看守。刘秀说：“现在要是打败敌人，比这多一万倍的珍宝都有，甚至可以夺得天下。要是被敌人打败了，脑袋都保不住，财物还有什么用?”于是，把全部军队都带到了昆阳。刘秀又率领三千敢死队，攻向敌人中坚，打得敌人措手不及，王邑被杀。
刘秀军队合力夹攻，王莽军队四处奔逃，相互践踏，溃不成军。王寻带着剩下来的几千人逃回洛阳。这就是中国战争史上著名的以少胜多的“昆阳之战”案例。昆阳一战，敲响了王莽政权的丧钟。同时也提高了刘氏兄弟的威望。
但更始政权的内部矛盾也更趋尖锐。结果，刘演被更始帝杀害。刘秀怕自己遭到不测，赶紧跑到宛城假意请罪。不为哥哥服丧，饮食言笑与平常一样，若无其事。刘玄见刘秀没有反对他的意思，有些惭愧，拜他为破虏大将军，封武信侯。而刘秀每当独居却独自流泪，总是不喝酒、不吃肉，以此寄托哀伤。
更始元年(公元23年)九月，绿林军攻入长安，杀死王莽，新莽政权灭亡。当时，关中一带的官员赶来迎接皇帝刘玄去长安，见到刘玄的将领们头上随便包一块布，没有武冠，有的甚至穿着女人衣服，滑稽可笑，没有庄重威严的样子，唯独见到刘秀的僚属肃然起敬。一些老官员流着泪说：“没想到今天又看到了汉朝官员的威仪!”对刘秀产生了敬佩、向往的心理。之后，刘秀被刘玄派往河北进行招抚。使得刘秀终于摆脱了刘玄对他的直接控制，开始了自由施展的机会。
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刘秀在河北，每到一处，考察官吏，按其能力升降去取;平反冤狱，释放囚徒;废除王莽苛政，恢复汉朝的官吏名称。在河北期间刘秀还粉碎了一起假冒汉成帝之子，另立朝廷的反叛事件。当假冒的王郎兵败请降、要求给予优厚待遇时，刘秀说：“今若成帝再生，他也不能得到天下了，何况诈称刘子舆的人呢!”使者要求封给王郎一个食邑万户的侯，刘秀说：“能够保全性命也就可以了。”
在清理缴获的文书档案时，发现官吏与王郎勾结一起，毁谤刘秀的材料有几千份。要是按这些材料提供的线索加以追究，必然会使一大批人惶恐不安。刘秀一律不看，把王郎的官吏们召集起来，当面一把火烧掉。他解释说：这样做，是“令反侧子自安”。
对于农民军，刘秀采取了分化、瓦解、收编为主的政策。当时河北地区规模最大的农民军为“铜马”。刘秀击败铜马军后，将其收编，大大加强了自己的军事实力。因此，他还获得了“铜马帝”的称号。
经过一年多的苦心经营，刘秀终于完全控制了河北地区。这时远在长安的更始帝派使节赶到河北，封刘秀为萧王，企图把他召回长安。这表明刘玄已经对刘秀不放心，要削弱他的势力，夺回他的权力。刘秀自然明了这一意图，以“河北未平”为理由，拒绝应召去长安。刘秀与刘玄的裂痕从此开始明朗。
与此同时，以樊崇、逢安、徐宣等人为首活动在河南东部的赤眉军，正在迅猛地向长安进兵。赤眉一旦攻下长安，刘玄败逃，就将出现一个夺取关中一带的良好时机。
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刘秀感到争夺天下的时机即将到来。他一边派将军邓禹率精兵二万，向关中一带进发，相机行事;一边选定北据太行山、南临黄河、地处险要、财物富实的河内郡(治怀县，在今河南武陟县)作为进取中原的立足点。他选用文武兼备的良将寇恂任河内太守，冠以“行大将军事”的衔号。他向寇恂交代任务说：从前汉高祖与项羽争天下，把萧何留在关中，我现在把河内交给你。你的任务是像萧何那样保证军粮供应、训练士兵和战马，阻挡外面的军队，不让到这块地盘上来，特别是不让黄河以南刘玄的军队过来。
刘秀又在孟津(今孟县以南)部署重兵，窥视洛阳。
安排妥当以后，刘秀又带领一支军队回到冀中、冀北一带。一路上将领们纷纷给刘秀上尊号，要他称皇帝。刘秀一律拒绝。到了南平棘(今赵县南)，将领们又一再劝说，刘秀还是不答应。当人们都走开后，将军耿纯对刘秀说：“人们抛开亲人和家乡，跟从大王出生入死，本来就是想攀龙附凤，实现封官拜爵的愿望。现在大王迟迟拖延，违背大家的心愿。我担心人们失望了，就会产生离去的想法。人们一散，就难以再召集了。”刘秀由此相信，将领们要他当皇帝是出于真心，而且也是出于个人利益，并非虚让。公元25年六月已未日，刘秀在浩(今河北柏乡县)称帝。国号仍为汉，年号为“建武”。
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