刘义宣是宋武帝第六子，生母为孙美人，与少帝刘义符、文帝刘义隆是异母兄弟。他身长七尺五寸，腰带十围，而且皮肤白皙，相貌俊美，但因天生舌短，说话有些迟钝。
元嘉元年(424年)，刘义隆即位。刘义宣作为皇弟，封竟陵王，食邑五千户。他还被拜为右将军(《资治通鉴》作左将军)，出镇石头城(防守国都建康的军事要塞，在今江苏南京清凉山一带)，时年仅十二岁。元嘉七年(430年)，刘义宣改任使持节、都督徐兖青冀幽五州诸军事、徐州刺史(《资治通鉴》作南徐州刺史)，仍领右将军之职。徐州刺史本应镇守彭城(治今江苏徐州)，但刘义宣却一直留驻石头城。元嘉八年(431年)，刘义宣又改任都督南兖、兖州刺史，仍为遥领而不出镇。元嘉九年(432年)，刘义宣升任中书监，进拜中军将军、散骑常侍，同时获赐鼓吹一部。元嘉十年(433年)，刘义隆因竟陵一带蛮族问题严重，遂改封刘义宣为南谯王，让他再次镇守石头城。元嘉十三年(436年)，刘义宣改任都督江州及豫州西阳、晋熙、新蔡三郡诸军事，镇南将军、江州刺史。
荆州位居建康上游，土地辽阔，经济富庶，兵力亦强，东晋以来便是南朝重镇。宋武帝留有遗命，让诸子依次出任荆州刺史。刘义隆即位前便曾镇守荆州。他亲政后，先后任命四弟彭城王刘义康、五弟江夏王刘义恭及堂兄临川王刘义庆为荆州刺史。刘义庆虽非武帝之子，但在宗室中素有美誉，且其嗣父刘道规有大功于社稷，故得以在刘义恭之后接掌荆州。元嘉十六年(439年)，刘义庆调任江州，荆州刺史一职空缺。根据武帝遗命，此时应由排行第六的刘义宣接掌荆州。但刘义隆却认为刘义宣才能平庸，难堪镇守荆州的重任，竟越过刘义宣，以七弟衡阳王刘义季为荆州刺史。刘义宣则接替刘义季原职，担任都督南徐州军事、南徐州刺史，并进拜征北将军。会稽公主为此多次向刘义隆进言，推荐刘义宣为荆州刺史。元嘉十八年(441年)，刘义宣与南兖州刺史刘义庆一同进拜开府仪同三司。元嘉二十一年(444年)，刘义隆经过多番考虑，终于决定任命刘义宣为荆州刺史，并加都督荆雍益梁宁南北秦七州诸军事、车骑将军。当时，刘义隆还特地以中诏告诫刘义宣，让他妥善治理政务，不要使得时论讥讽自己所任非人。而刘义宣到镇后，勤勉自励，将各项政务处理的有条不紊，使得荆州“政事修理”。元嘉二十四年(447年)，南郡临沮(在今湖北南漳)一带有当阳蛮作乱。刘义宣以中兵参军王谌统兵，讨平叛乱。 元嘉二十五年(448年)，刘义宣进位司空 、侍中，并领南蛮校尉。元嘉二十七年(450年)，北魏出军大举南侵。刘义宣担心魏军会攻到荆州，打算由治所江陵逃往上明(位于长江以南，治今湖北松滋)，最终因魏军退兵而作罢。刘义隆为此下诏斥责刘义宣，让他好好治理政务，不要抱有潜逃避敌的想法。
元嘉三十年(453年)，刘义隆调刘义宣为司徒、中军将军、扬州刺史，以次子始兴王刘濬接掌荆州。但就在当年二月，太子刘劭在刘濬的支持下，秘密发动政变，弑父篡位，史称元凶之乱。他称帝时对外宣称刘义隆被奸臣徐湛之、江湛杀害。而此时，刘义宣尚在江陵，还未赴扬州之任。刘劭为笼络刘义宣，授其为中书监、太尉，仍领司徒、侍中。雍州刺史臧质得建康家人报信，获知刘劭弑父的真相，便派人将此事驰告刘义宣，随后带兵南下，亲赴江陵与刘义宣会合。刘义宣当即起兵讨伐刘劭，并遣使前往位于荆雍下游的江州(治寻阳，今江西九江)，通知江州刺史武陵王刘骏。 豫州刺史刘遵考、司州刺史鲁爽、青州刺史张永、益州刺史刘瑀闻听刘义宣举义，皆起兵响应。刘骏于荆州举义的同时，也在江州发布檄文，宣布起兵讨逆。他当时正总领各路兵马，征伐沿江群蛮，又是刘劭、刘濬之外最为年长的皇子，在宗室中有着强大的兵力及号召力，因此成为讨逆军的主导者。刘义宣命参军徐遗宝率军协同刘骏东攻建康。臧质本想拥戴平庸愚昧的刘义宣以便暗中掌权，但见刘义宣已拥戴刘骏，只得放弃计划，转而跟随刘骏东讨。讨逆军于四月攻至建康城南的新亭，前后两次大败刘劭，逼得其退守台城。当时，沈庆之、柳元景等将领都有意拥戴刘骏即位。江夏王刘义恭也上表劝进。刘骏遂于新亭称帝，史称宋孝武帝。五月，讨逆军攻入台城，擒获刘劭。刘濬则在南逃途中，被刘义恭所杀。最终，刘骏将刘劭及其四个儿子，连同刘濬的三个儿子全部处死。元凶之乱至此平定。
刘骏即位时，拜刘义宣为中书监、都督扬豫二州、丞相、录尚书六条事、扬州刺史，并赏赐羽葆、鼓吹等仪仗以及班剑武士四十人，后又改封他为南郡王。刘义宣上表极力推辞，不愿内调扬州。刘骏只得改授刘义宣为丞相、都督荆湘雍益梁宁南北秦八州诸军事、荆湘二州刺史，让他继续镇守荆州。荆州将佐如长史张畅、司马竺超民、谘议参军蔡超，皆有封赏。刘义宣主掌荆州十年，财富兵强，在讨平刘劭的战争中又有“首创大义”之功，因而甚得刘骏优容，凡有所求无有不准。但他自恃平乱有功，在镇专横跋扈，朝廷诏旨不合己意者一概不予遵行，对刘骏也多有不恭。臧质此时已调任江州刺史，趁机秘密写信给刘义宣，称“功高震主，鲜有全者”，诱其起兵叛乱。后来，臧质又让儿子臧敦亲自到江陵敦劝刘义宣。刘义宣与臧质既是表兄弟，又是儿女亲家，对他非常信任，因而有所意动。蔡超、竺超民等也都怂恿刘义宣起兵，以求能得到更大的富贵。而刘骏又私闱不检，竟与刘义宣留在京中的女儿们淫乱。消息传到荆州，终于激怒了刘义宣。刘义宣于是秘密整顿战船、兵甲，并致信给豫州刺史鲁爽、兖州刺史徐遗宝，约定于孝建元年(454年)秋季一同举兵。
孝建元年(454年)二月，鲁爽接到刘义宣约期举兵的书信，却因酒醉误事，当日便起兵叛乱，并推刘义宣为天子，送天子舆服。刘义宣闻讯甚为惊愕，但因事谋已败露，只得与臧质仓促起兵响应。徐遗宝也随之举兵，遣军南攻徐州。不久，刘义宣自称都督中外诸军事，并发布檄文，寻求四方州郡的支持。他命参军刘谌之先行赶赴寻阳会合臧质，随后又命第八子刘慆留镇江陵，自己亲率十万大军东下江州。当时，荆州军战船连绵数百里，声势浩大。刘骏此时即位还不到一年，闻听荆州、江州、兖州、豫州四州同叛，大为惊慌，甚至有投降让位的打算。竟陵王刘诞极力反对，终于坚定了刘骏平叛的决心。刘骏调派将领，分兵抵御来自上游(荆州、江州)与江北(兖州、豫州)的叛军。当时，雍州刺史朱修之遣使入朝，表示支持朝廷，被任命为荆州刺史。刘义宣得知朱修之不肯支持自己，命鲁秀分兵北攻雍州。朱修之截断马鞍山道，以阻止荆州军北进。鲁秀只得退回江陵。刘义宣抵达寻阳后，与臧质合兵一处，随即以臧质为前锋，顺江而下，向建康进发。而此时，徐遗宝已兵败于徐州。他无力再守兖州，只得弃城南逃，到豫州投奔鲁爽。 鲁爽不久便率军东进，欲到历阳(治今安徽和县)与臧质会师，结果在小岘(在今安徽含山)兵败身死，根据地寿阳(豫州州治，今安徽寿县)也随之被攻破。徐遗宝又逃奔东海郡，被当地土人所杀。鲁爽、徐遗宝的迅速败亡，极大地打击了荆州军与江州军的士气。刘义宣、臧质闻讯都是骇然失色。江北的平定，使得朝廷解除了两面受敌的威胁。刘骏开始集中兵力，对抗来自上游的荆州、江州联军。当时，辅国将军王玄谟率水军据守梁山洲(在今安徽和县南)，并在附近江边两岸修筑偃月垒。抚军将军柳元景则屯兵姑孰(在今安徽当涂)。不久，臧质兵至梁山洲，扎下营寨，与王玄谟展开对峙。刘义宣也随后赶至，屯兵于芜湖。刘义恭趁机致信刘义宣，以桓玄与殷仲堪的故事暗指臧质包藏祸心，成功离间刘义宣与臧质的关系。臧质针对朝廷的军力部署，建议刘义宣分兵进攻姑孰、梁山，以牵制柳元景与王玄谟，自己则亲率水军沿着外江直趋石头，进逼建康。但刘谌之却认为应先集中兵力攻取梁山，再长驱直取建康，并建议刘义宣提防臧质。刘义宣本就对臧质起了猜忌之心，因此没有采纳他的建议。臧质只得出兵攻打梁山洲，并成功攻陷西垒，随后又对东垒发起攻击。当时，刘义宣也已进抵梁山，正屯兵于西岸。他听信颜乐之的进言，担心臧质攻下东垒会抢去所有功劳，便派遣刘谌之与臧质同行。 王玄谟命薛安都、垣护之率军奋击，最终大败臧质。垣护之更顺风放火，将臧质军中的船只全部烧毁。当时风势迅猛，大火覆盖江面，逐渐蔓延到西岸。刘义宣所部营寨也被烧毁殆尽。朝廷军乘着火势，纵兵出击。刘义宣因大军溃败，只得乘船逃走，径奔荆州。臧质本欲和刘义宣商讨后续行动，但却已找不到刘义宣。他手足无措，只得也弃军逃跑，到武昌(治今湖北鄂州)投奔妹夫羊冲。但羊冲此时早已被杀。臧质无处可逃，只得躲到南湖，随即被追兵所杀，传首京师。
刘义宣乘船逃至江夏(治今湖北武汉)，听闻巴陵(治今湖南岳阳)一带有朝廷大军堵截，遂在径口登岸，由陆路徒步向江陵方向逃去。士卒沿途逃散，最终仅剩十几人跟随在刘义宣身边。刘义宣自己也走得脚痛难忍，只得向百姓借了一辆车子，坐着车继续西逃，途中又向沿路居民求食解饥。他一路历经波折，终于回到了江陵。竺超民率留守兵马，将刘义宣接入城中。鲁秀、竺超民等将领认为江陵还有兵卒万余，尚有东山再起的希望，便想召集余众与朝廷军再决胜负。但刘义宣已被大败打击得一蹶不振，终日失魂落魄，躲在后宅再也不肯出来。本就不稳的军心更加动摇，士卒纷纷逃散。鲁秀也心灰意冷，出城北逃。刘义宣自忖无法自存，便想随鲁秀一同北去。他改穿戎装，带上儿子刘慆及五个爱妾，骑着马出府而去。江陵此时已是一片混乱，到处都是刀剑横飞的乱象。刘义宣被吓得从马上摔下，被逼改以步行出城。他本想追上鲁秀，让其护送自己逃亡北魏，但出城后却发现根本不知道鲁秀的去向。随行士卒未离城郊便已逃亡殆尽，刘义宣身边最终只剩下刘慆、五个爱妾以及两个宦官。他们无路可去，在郊外彷徨半日，只好连夜折返江陵，在已经空置的南郡官舍席地坐到天亮。刘义宣次日便命宦官去通报竺超民。竺超民已决意复归朝廷，便派了一辆车子，将他们送到监狱。当时，早就被朝廷任命为荆州刺史的朱修之已由雍州南下赴任。江夏王刘义恭修书给朱修之，建议让刘义宣自尽。但书信尚未送至，朱修之已将刘义宣及其诸子、同党尽数诛杀。时为孝建元年六月二十五日(454年8月4日)，刘义宣亡年四十岁。
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