全琮父亲全柔,汉灵帝时举为孝廉,补任尚书郎右丞。董卓之乱时,弃官归乡,本州辟其为别驾从事,朝廷就诏拜全柔为会稽东部都尉。建安元年(196年),孙策进兵至江东,全柔举兵归附孙策,孙策表全柔为丹杨都尉。建安十四年(209年),刘备表孙权为车骑将军,孙权用全柔为长史,后出任桂阳太守。全柔曾使全琮运谷米数千斛到吴,有所交易。但全琮到后,散用谷米,救济贫民,空船而还。全柔闻此大怒,全琮顿首道:“我认为鬻米之事既非紧急,而士大夫正有倒悬危累之难,因此我便以米振赡,而不及先行启报父亲。”全柔亦奇其志。当时中州士人避乱至南方,依从全琮而居者数以百计,全琮辄尔倾家财以给济,贫富与共,于是远近显名。后孙权以全琮为奋威校尉,授兵数千人,命其讨山越。后来,全琮开募召卒,得精兵万余人,出屯牛渚(今安徽马鞍山市采石镇),不久迁偏将军。
建安二十四年(219年),关羽大举进攻曹魏,进围曹仁于樊城、襄阳,全琮便上疏奏议讨伐关羽之计,但当时孙权已与吕蒙暗议袭取荆州,唯恐事泄,因此对全琮之表寝而不答。后擒关羽,孙权置酒宴于公安,向全琮说道:“你之前曾给我说这件事,我虽然没有回应你,但是今天获得这样的成功,也有你的功劳。”于是封全琮为阳华亭侯。黄武元年(222年),魏曹休领舟军大出洞口,孙权使吕范督诸将相拒,两阵军营相望。敌方数次以轻船钞击,因此全琮常带甲仗兵,伺候不休。不久,敌兵数千人出于江中,全琮与徐盛击破之,杀魏将尹卢,枭其首。全琮迁为绥南将军,进封钱唐侯。黄武四年(225年),孙权使全琮假节,领九江太守。
黄武七年(228年),孙权到皖城,使全琮与辅国将军陆逊合击曹休,大败曹休于石亭。当时丹杨、吴郡、会稽的山民复为寇贼,攻没属县,全琮时治富春,孙权遂分三郡险地为东安郡,以全琮领太守。全琮至时,明于赏罚,招诱降附,数年中,共收得万余人。孙权于是召全琮回牛渚,罢东安郡。黄龙元年(229年),全琮迁升为卫将军、右护军、徐州牧,娶孙权之女公主孙鲁班。孙权使太子孙登出征,既已出军,至于安乐,群臣莫敢劝谏。全琮密表道:“自古以来太子未尝偏征,从队时称为抚军,防守时称为监国。如今太子东出,已违背古制,臣私下很是忧疑。”孙权听从他的意见,命孙登回军,自此人们都称赞全琮有大臣之节。嘉禾二年(233年),全琮督步骑五万征六安,六安人民皆四处散走,诸将欲分兵捕擒以邀功请赏。全琮说:“所为乘危以侥幸,举不百全,这不是国家的大体。如今分兵捕民,得失相半,岂可谓全呢?纵有所获,亦不足以弱化敌人而副于国家威望。如或有甚差池,亏损非小,与其获罪,我宁愿以身受之,也不敢侥功以负国。”
嘉禾三年(234年),孙权与蜀国约定日期大举进攻魏国,孙权亲自向新城进军,朱然与全琮各接受孙权所赐斧钺,任左、右督军。适逢官兵疾病流行,故此未攻而返。嘉禾六年(237年),卫将军全琮袭击六安,未不能克。不久,魏国庐江主簿吕习请求吴国派大军前往,准备打开城门为内应。全琮时任卫将军,与朱桓一起率军前往迎接吕习。军队到达后,因事情败露,所以部队返还。当时,全琮为都督,孙权又命令偏将军胡综宣传诏令,让胡综参与军事。全琮因军出无所收获,商议打算部署各将领,搞些偷袭行动。朱桓一向气势高傲,故此羞于见自己的部下,于是前往见全琮,问行动的意图,因激动发怒,与全琮计较争执。全琮想自我解脱,于是说:“主公自己命令胡综为都督,胡综意思要这样为好。”朱桓更加忿怒。
赤乌二年(239年),周瑜次子周胤先以罪过徙至庐陵郡。诸葛瑾、步骘连名上疏,全琮及朱然俱上言陈乞,求免周胤,孙权许其请,然而周胤已经病死。 全琮又表用周瑜兄长之子周峻的儿子周护为将。孙权以周护为人秉性行为极坏,不肯任用。赤乌三年(240年),全琮时为大都督,与魏将王淩战于芍陂,形势不利,魏兵乘胜陷没五营将秦晃(秦儿)军,顾谭弟顾承与张休本俱北征寿春,见魏军陷阵,便奋力攻击。顾承与张休遂遏止住魏师。当时全琮诸子全绪、全端亦并为将,见敌军停下,便进而追击,王淩军遂退。论功行赏,朝廷以为驻敌之功大,退敌之功小,于是张休、顾承并为杂号将军,而全绪、全端等人只为偏裨而已。全琮、全寄父子很是愤恨。
赤乌九年(246年),全琮升任为右大司马、左军师。他为人恭顺,善于应承别人脸色而接受规劝,言辞从不严厉冒犯。起初,孙权准备出兵围攻珠崖和夷州,都先询问全琮,全琮说:“凭我圣朝的雄威,所向哪有不克之处?然而远方异地,被大海屏障隔绝,水土中的毒气,自古就有,兵民杂处,一定生发疾病,相互传染流行,前往者恐怕就不能再回来,怎会获得很大的收获呢?损失大江两岸的兵员,去希冀图取万分之一的小利,愚臣对此心中不安。”孙权不采纳他的意见。出兵一年,兵卒生病染疫死去十分之八九,孙权深为后悔。后来谈话涉及到这件事,全琮回答说:“在当时情形下,群臣有人不进行劝谏,为臣认为这种人不忠诚。”全琮被孙权亲近重用后,他的家族子弟一道受宠显贵。全琮所受赏赐累计千金,然而他还是谦虚地接待士人,脸上从无骄矜之色。赤乌十二年(249年),全琮逝世,其子全怿嗣爵。后来全怿引军救诸葛诞于寿春,可是因孙綝的嗜杀无道,而出城先降,魏国便封全怿为平东将军,封临湘侯。全怿的侄儿全袆、全仪、全静等宗族子弟亦出城降魏,都在魏国获封郡守之任及列侯之爵。