李自成起义军攻入北京时,他已率精锐入山海关,李自成曾对其招降,不允,双方发生激战。崇祯十七年四月二十一日,起义军数干骑兵进逼山海关西罗城下,城北翼一支明军起义归顺李自成,山海关城陷在即。四月二十二日,清军疾驰至山海关,吴三桂开关迎入。在吴三桂与清兵两军合力下,李自成起义军寡不敌众,只好撤退。
李自成在北京得到吴三桂降清的消息后,即派明降将唐通率二万骑兵出一片石(今河北山海关北),绕道关外以切断吴三桂退路,并亲率二十万大军于四月十三日北上讨伐吴三桂。清军在接到吴三桂飞书告急后,连夜疾驰,二十一日,清军败唐通部于一片石,随即进入山海关。次日,清军、吴军与大顺军在山海关前对垒,清军统帅多尔衮先命吴三桂军与大顺军交战。两军酣战至中午,正当吴军被农民军包围难以支撑之时,隐伏于阵后的清军精骑突然从吴军右翼全部出击,猛攻大顺军左侧,农民军顿时阵势大乱,一朝溃散,向北京撤退。清军紧紧跟随,在永平 (今河北卢龙)再败李自成。
李自成回到北京后,连兵十八营反击尾随而至的清兵,失利。此时,农民军内外交困,形势严峻,李自成无心眷恋北地,于四月十九日在武英殿匆匆登基后便放弃北京,向西安撤退。在大顺军撤退途中,清军先于保定、定州 (今河北定县)两挫农民军,接着向山西进攻。大同守将姜瓖投降,平阳(今山西临汾)陈永福被俘。全晋落入清军之手。同时,河北、山东大部分地区也被清军占领。
初五日,两军又战于真定(今河北正定),激战一日,双方互有胜负。后大顺军终于摆脱吴三桂部之尾追,由固关(今山西阳泉与河北交界处)退入山西。时大同明总兵姜壤等已降清。
六月,李自成遣军攻灭榆次、太谷、定襄等地,袭杀大顺地方官员的故明地主武装,留明降将陈永福部守太原,将主力收归于陕西。因李自成疑杀制将军李岩,内部失和,士气大衰。清军进入山西后,十月攻下太原。这时,清朝新占领的京畿及附近地区基本略定,便把兵锋同时指向西北和东南。
十月,清军分南北两路进攻大顺军:北路由英亲王阿济格、吴三桂、尚可喜率领经大同、榆林、延安南下,南路由豫亲王多铎、孔有德率领经河南进攻潼关。同时,肃亲王豪格率领的一部清军业已占领河南、山东一些地方。十月十九日,清廷以英亲王阿济格为靖远大将军,同平西王吴三桂、智顺王尚可喜等部,共3万余骑,由大同经蒙古迂回入陕,进攻大顺军。二十五日,又以豫亲王多铎为定国大将军,同恭顺王孔有德、怀顺王耿仲明等部,共2万余骑,南下进攻南明弘光政权。
翌年(1645年)正月,多铎在潼关击败大顺军,李自成率主力连夜撤回西安。潼关为清军所占,入陕门户洞开。阿济格部清军进入陕北后,以一部分兵力围攻据守榆林、延安的李过、高一功部大顺军,自己领兵南下西安。自此,李过、高一功部被切断了往西安的退路,被迫放弃陕北,取道汉中,由四川入鄂。在清军两路重兵合击下,李自成不得不放弃西安,取道商洛、豫西,转入湖广襄阳。
李自成为扭转大顺在山西、河南的颓势,自十月十二日开始反攻河南怀庆(今河南沁阳),连克济源、孟县,在柏香镇大败清军,阵斩清提督金玉和与副将常鼎、参将陈国才等,乘胜进攻沁阳,清卫辉总兵祖可法率部增援。多尔衮闻报,急令豫亲王多铎转兵西向,先解怀庆之围,然后由河南渡黄河,与英亲王阿济格形成南北夹攻之势,进攻大顺。李自成亲率大将刘宗敏、刘芳亮等精锐部队北上,准备与阿济格部清军决战于陕北。十二月十五日,多铎部进至陕州(今河南三门峡市西),在灵宝县境击败大顺驻军后西趋潼关。
占领西安后,清廷命多铎部东进南京,摧毁弘光政权,命阿济格部继续追击大顺军。此时,50万大顺军已是军心涣散、纪律松懈、指挥混乱,在清军追击下,在襄阳、九江等地连败十三仗,丧失了全部辖地。五月,李自成率兵一部退至湖北通山县九宫山时,遭当地地主武装袭击,不幸牺牲,大顺政权遂而瓦解。其余部30余万后来在李过、李来亨等领导下与南明政权联合,继续抗清,最后于康熙三年 (1664年)失败。
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