元龟三年，武田信玄决意上洛，人在海津城的昌信也接到动员令，武田军于东海道和德川家交手的三方原合战中大获全胜，但无奈的是，此时的信玄因为多年肺痨再加上年老力衰，虽有鸿图之志仍败于命运之神，战阵之苦使信玄的健康急遽恶化，他的身体每况愈下，最后武田家重臣决定返回甲斐，但病重的信玄还未见到自己的家乡便在半路上撒手归天，逝于信州驹场。信玄猝逝，昌信一度悲伤地想切腹殉主，多亏信玄的异母弟一条信龙成功劝阻。
在信玄死后，胜赖大量起用以前他在信浓国时身边的近臣，对信玄时代的老臣以尊而不敬的心态一一架空，特别是高阪昌信，当年武田家变嫡子武田义信心生叛意时，昌信和马场信房、内藤昌丰等重臣都多主张再给义信一次机会，也因此令武田胜赖生出"他们都看不起我"的心态而与一众老臣之间始终存有芥蒂。
天正二年，继任家督之位的武田胜赖攻下了连信玄生前亦强攻不落的远江高天神城，一时武田家士气大振。当踯躅崎馆的胜赖举杯庆贺时，正在海津城驻守的高阪昌信心生感叹地说出一句：「这或许就是武田家灭亡的先兆也说不定。
不料在短短几个月后高阪昌信的这句就得到了实证。天正三年，长筱会战爆发，胜赖再度出兵三河国、远江国攻打德川氏，当时为了防备上杉氏的来袭所以昌信仍是率领一万武田军镇守北信海津城，但他还是让亲子高阪昌澄送至胜赖身边随军参战。
最后在38000织德联军和他们的3000支国友铁枪及拒马防栅下，武田军受到了毁灭性的严重打击，一干自信玄时代便威扬四方的名将皆在此一役阵亡，武田四名臣中除了留守的高阪昌信外，山县昌景、内藤昌丰、马场信房三人先后战死，真田信纲、真田昌辉、土屋昌次、三枝守友、小幡信贞等重要将领也悉数殁于疆场。然而对昌信打击最大的就是亲生子高阪昌澄的死讯。但是高阪昌信很快由丧子的悲伤中醒悟，迅速带兵八千运送大量补给品去迎接胜赖的败兵。
为了保存危若风中残烛的武田家，为了报答信玄的知遇之恩，昌信冒着生命危险硬闯入胜赖的居馆向他进言，提出四点意见以盼胜赖能重建武田家威名。一是重建家臣团，放逐迹部胜资及长阪长闲，起用真田昌幸跟曾根内匠。二是处罚在长蓧之战中逃脱的武田亲族。三是内政建设，以图恢复重创的国力。四是扩展外交，与北条结姻以加强甲相同盟。可悲的是这四点中胜赖除了迎娶北条氏康之女巩固外交，其它三点都未做到。
长筱合战后，身为武田家重臣中硕果仅存的元老，他不得不耗尽他余下不多的人生来为武田家鞠躬尽瘁，先是盛大举行信玄的祭拜仪式以夸耀本家实力让敌国不敢轻举妄动，再来派出医师敬灭与素来对丈夫德川家康与织田信长结盟而感到不满的筑山殿夫人密通以拉拢家康嫡子德川信康，离间两家的关系，然后为胜赖向北条氏政求亲，迎娶其妹为新正室以坚固双方的盟约。
天正六年，高阪昌信在驻地海津城划下了他人生的句点，享年五十二岁，可惜他终究未完成复兴武田家的大业，武田家还是于天正十年在甲斐国的天目山上步入历史。
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