毕沅于雍正八年(1730)出生于镇洋(今江苏太仓)，幼年失父，由母亲张藻养育成人，深受其母的熏陶。后至苏州灵岩山，拜沈德潜从学。
乾隆十八年(1753)，顺天乡试中举。乾隆二十二年(1757)，以举人身份，授内阁中书，撰拟、结写诏令。后来入值军机处，担任素有“小军机”之称的军机章京，负责撰写谕旨、记载档案、查核奏议。
乾隆二十五年(1760)三月，毕沅参加会试。会试分三场，初九、十二、十五日各一场。四月发榜，毕沅榜上有名。能否登科，还得看四月二十六日的殿试。殿试时间为一白昼，未能完卷者，列入三甲之末。会试中选的人，不敢松气，紧张地准备，以期考中。
四月二十五日夜，毕沅与同僚诸重光、童凤三在军机处值班。他们三人都通过了会试。明日就要殿试了，诸、童二人想回寓所准备考试，让毕沅一人值班，说：“我俩书法好，可望夺魁。你书法不行，就别作非分之想了，替我们代劳吧!”殿试确有偏重书法的现象，毕沅见二位同僚如此讲，也就答应了。当夜，陕甘总督黄廷桂关于新疆屯田事宜的奏折下转军机处，毕沅详加研读。翌日，殿试开考，地点在太和殿的丹墀。
殿试的内容是经史时务策一道，读卷大臣(即评卷人)于考前一日在文华殿密拟，缄封呈皇帝阅。发下后，读卷大臣同赴内阁，在监试御史的监督下，内阁中书用黄纸誊写。晚上，传集工匠，在内阁大堂刊刻印刷。护军统领带领护军校等在内阁门外严加稽查。次日凌晨印刷完毕。考卷送至太和殿，诸考生列队跪受，然后回到各自的试桌答题。毕沅打开试卷一看，时务策正是策问新疆屯田事宜的。他胸有成竹，挥笔立就。
第二、三天，诸读卷大臣在文华殿阅卷。毕沅的楷书不太好，但立论高深，倍受读卷大臣的关注，列为第四名。第四天，乾隆帝在中和殿听读卷大臣读卷，对毕沅的卷子极为欣赏，擢为一甲第一名。诸重光得了一甲二名，即榜眼。而童凤三位列二甲第六名。当诸、童二人得知毕沅那晚的事后，无不嗟叹。
仕途沉浮
毕沅中状元后，被授予翰林院修撰——状元例授此官。他的仕途进入了一个新的阶段。
乾隆三十年(1765)，升翰林院侍读学士。乾隆三十一年(1766)，迁左庶子，实授甘肃巩秦阶道道员，即巩昌府(府治今甘肃陇西)、秦州(州治今甘肃天水)、阶州(州治今甘肃武都)一府二州的长官。曾随总督明山出关堪查屯田。后调安肃道道员。乾隆三十五年(1770)，授陕西按察使。乾隆帝出巡，毕沅朝见，奏告甘肃大旱，乾隆帝诏赈济，免速欠田赋400万。乾隆三十六年(1771)，擢陕西布政使。
乾隆三十八年(1773)，擢陕西巡抚。黄河、洛水、渭河泛滥成灾，开仓赈济，救了若干人的性命。募民开垦荒地80余顷。疏渠灌田。置姬氏《五经》博士，奉祀文、武、成、康四王及周公墓。缮修华狱庙等名胜古迹。征集碑刻，储藏于学宫。乾隆四十一年(1776)，赏戴花翎(这是赐给有功勋者的殊荣)。乾隆四十三年(1778)，听说有个叫高朴的官员在叶尔羌私采玉石，运送回京。毕沅逮捕审讯高朴的仆人，没有问出什么。乾隆帝降旨斥责毕沅草率。乾隆四十四年(1779)，老母去世，离职守丧。
乾隆四十五年(1780)，陕西巡抚缺员，乾隆帝诏：“毕沅在西安任职很久，在家守丧快一年了。特命毕沅署理陕西巡抚。这是特殊情况，不是开在职守丧的先例。”
乾隆四十六年(1781)三月，甘肃河州发生内乱，毕沅会同西安将军伍弥泰、提督马彪等率兵前往镇压，事平论功，乾隆帝赏毕沅一品顶戴。甘肃一些州县谎报灾情，冒领赈济，毕沅未据实参奏，乾隆帝让毕沅自行定罪。毕沅请罚款白银5万两，以充军饷。御史钱澧奏劾毕沅之罪应与冒赈等同，当照冒赈议处。乾隆四十七年(1782)，乾隆帝降旨，褫夺一品顶戴，降为三品。
乾隆四十八年(1783)，复为一品顶戴。守丧期满，实授陕西巡抚。乾隆四十九年(1784)，甘肃再度发生内乱，毕沅遣兵镇压，受到乾隆帝的奖励。
五十年二月，调为河南巡抚。毕沅上疏，说黄河北岸一带连年干旱，租税收不上来，仓廪空虚，请截留漕粮20万石备用。并不得私自囤积粮米，以平粮价。疏通贾鲁、惠济河以利漕运。他的奏请皆获诏准。奉诏去调查淮水发源地，查明源自桐柏山。乾隆帝御写《淮源记》赐他。
乾隆五十一年(1786)六月，赏赐黄马褂，擢湖广总督。伊阳县(今河南汝阳)杀官首犯秦国栋等人迟迟没有缉获，乾隆帝降旨责斥，将他罢归陕西巡抚。
乾隆五十三年(1788)，长江在荆江决口，乾隆帝复命毕沅为湖广总督。毕沅到任，上疏：“长江自松滋(今属湖北)流至荆江万城堤，折而东北流，荆水无处散泄。请筑对岸杨林洲土坎、鸡嘴石坝，逼水南流，冲涮洲沙，可克壅遏。”又请修筑襄阳等处堤坝，凿四川、湖北一带长江的险滩，便于云南钢铁的漕运。同年底，章学诚到武昌署投入他的幕下，他在武昌水陆街择一公馆，出其私人藏书20万卷，让章学诚编书修志。修成有《麻城通志》、《湖北通志》、《史籍考》等。
乾隆五十五年(1790)，乾隆帝的宠臣和珅40大寿。毕沅赋诗10首相赠。
乾隆五十九年(1794)，陕西安康、四川大宁(今重庆巫溪)发生叛乱，传言来自湖北，毕沅被贬为山东巡抚。
乾隆六十年(1795)，再授湖广总督。湖南苗人石三保造反，奉命赴常德、荆州督饷，克尽职守，'赏戴花翎。
嘉庆元年(1796)，枝江(今属湖北)人聂人杰等造反，破保康(今后湖北)、来凤(今后湖北)、竹山(今属湖北)，围攻襄阳。毕沅自辰州(州治今湖南沅陵)赶赴枝江镇压，当阳(今属湖北)又落入聂人杰手中。嘉庆帝诏罢毕沅官。诏令未到，毕沅攻克当阳，嘉庆帝又下诏复毕沅职，授二等轻车都尉世职，毕沅擒获石三保、吴半生、吴八月等人，惟叛乱者的首领石柳邓还没捉拿到。毕沅上疏，请撤各省军队，留二、三万兵分守苗疆要隘。未被允许。不久石柳邓被浮，嘉庆帝命毕沅赴湖南镇抚。毕沅上疏请求修筑樊城城墙，以工代赈。
生前身后
嘉庆二年(1797)六月，毕沅手足麻木，嘉庆帝赐“活络丸”药。七月，病死湖南辰州军营中，享年六十七岁，归葬于灵岩山的东北麓。嘉庆闻奏，诏赠毕沅太子太保。但说他在湖广总督任内失察过多，没加谥号。赵翼曾挽以联云：“羊祜惠犹留岘首，马援功未竞壶头。”
嘉庆四年(1799)，太上皇乾隆去世，嘉庆帝查办太上皇的宠臣和珅，抄了他的家，把他赐死。毕沅曾巴结过和珅，嘉庆闻悉，下令褫夺世职，籍没家产。一说为朝廷追究其镇压白莲教不力，滥用军需。
毕沅后人
毕沅的后人在史书上没有记载，毕沅在死后被抄了家，估计毕沅的后人会隐姓埋名。
毕沅与和珅
和珅是乾隆的宠臣，很得乾隆喜爱，位居高官，当时有很多朝臣奉承和珅。毕沅也没有脱俗，他也奉承和珅，在和珅四十大寿的时候，毕沅赋诗10首相赠。
嘉庆四年(1799)，太上皇乾隆去世，嘉庆帝查办太上皇的宠臣和珅，抄了他的家，把他赐死。毕沅曾巴结过和珅，嘉庆闻悉，下令褫夺世职，籍没家产。一说为朝廷追究其镇压白莲教不力，滥用军需。
还有一个记载可以对毕沅的人品做一个补充。钱泳《履园丛话》载，和珅当权时，“欲令天下督抚皆欲奔走其门以为快，而(毕沅)先生淡然置之”。但到和珅四十岁生日时，“自宰相而下皆有币帛贺之”，毕沅也坐不住了，赋诗十首，“并检书画铜瓷数物为公相寿”。钱泳问他：“公将此诗入《冰山录》中耶?”毕沅“默然，乃大悟，终其身不交和相”。钱泳所说的《冰山录》当是《天水冰山录》，明朝权相严嵩被革职，他的被查抄没收的全部财产，登在《天水冰山录》中，换言之，那是一份赃物的详细清单。钱泳的意思很明白，他已经预见了日后和珅的倒台，于是给毕氏一个忠告;毕氏接受了，遂保持了气节。
可惜，这只是钱氏的一家之言。清人陈康祺早就指出：“秋帆(毕沅)制府爱古怜才，人所共仰，其交和珅，慑于权势，未能泥而不滓，亦人所共知。”毕秋帆死后被抄家，也和卷入和珅贪污案有莫大关系。在陈康祺看来，作为“毕氏客”的钱泳，对这件事不要提就算了，“惟欲以拒绝权门，归功于一言之谏沮，其然，岂其然乎?”欲盖弥彰，倒是弄巧成拙了。
性向成谜
有说毕沅是同性恋者，与名伶李桂官交好，赵翼与袁枚均有诗歌描述李桂官与毕沅之间的情感：赵翼作《李郎曲》，而袁枚为李桂官的《劝毕公习字》一文作序时也写了长歌。
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