汉献帝刘协是汉灵帝的次子，他的母亲王美人深受灵帝宠爱，但这并没给他带来好运，反而使他的童年更多舛。何皇后善妒，刘协出生后，何皇后害怕地位不稳，便毒杀了王美人。灵帝担心刘协也遭毒手，便将他交给董太后抚养。
在董太后的悉心抚养下，刘协举止端庄，天资聪慧，加上特殊的成长环境，心智更成熟，人也仁厚，深得灵帝喜爱。相比之下，何皇后的儿子刘辩就逊色不少。何皇后想借道术保护他，便把他养在宫外的一个道士家里，自然缺少端庄之气。灵帝一直觉得他行为轻佻，没有帝王威仪。所以，他虽是嫡子，却迟迟没被立为太子。
公元189年，灵帝病死，命亲信宦官蹇硕辅佐刘协继位。蹇硕想杀死大将军何进，再立刘协为帝，不料事泄，何皇后和何进抢先拥立刘辩为帝，刘协则被封为渤海王(后改封陈留王)。如果按正常的历史发展轨迹，刘协注定与皇位无缘了，但何进在谋士的鼓动下意图杀尽灵帝以前宠信的宦官，事败后被诱杀。
董卓得知何进死亡、宫中大乱的消息，挥师进京，遇到被宦官挟持出逃的刘辩和刘协。面对董卓，刘辩战战兢兢，口不能言，刘协却镇定自若，对答如流。因此，董卓控制朝局后选刘协做了傀儡。
董卓倒行逆施，凶残暴虐，招来以袁绍为首的讨伐联军。初平元年(190年)，董卓放弃洛阳，胁迫东汉朝廷迁都长安，不足10岁的刘协也被董卓裹挟，开始长达六年的流徙。其间，他先后被董卓、郭汜、李傕控制，过得相当艰辛，有时甚至吃不上饭，但仍展现出仁厚的一面。
初平四年，刘协在长安对四十多名儒生进行考试取士，按惯例，上中名次的分别被任命为郎中和太子舍人，下等名次的就要被遣回乡。刘协却专门下诏，说那些年过六十的儒生背井离乡就是为了获得一官半职，他们已无别的事业，如果空手而归就永远断了希望，于是将那些等待遣返的儒生任命为太子舍人。
兴平元年(194年)，关中大旱，大批灾民聚在长安，甚至易子而食。自己也深陷困顿的刘协立马派御史侯文从太仓里拨粮赈灾，结果还是有不少百姓饿死。刘协觉得奇怪，亲自查验赈灾的粥，发现了侯文贪污粮食的证据，将其重办，灾民这才得到救济。
刘协也有战略思想，他不甘心被郭汜、李傕控制，于是秘密派人向关东诸侯求救，但没人理他，他便开始积极自救。兴平二年七月，他拉拢实力较弱的西凉将领张济，并联合一些与李傕不合的将领东归洛阳。结果一上来就被西凉军追赶，又被张济背叛，一路险象环生，几次差点被掳。经过近一年的跋涉，刘协最终在建安元年(196年)七月回到洛阳，脱离了西凉军的控制。
刚回洛阳的刘协颇有振兴朝纲的志向，入洛阳前还专门改了年号“建安”。可他并没轻松多少，因为此时的洛阳是一片废墟，他暂住在一个宦官的老宅，大臣只能倚墙而立。而且屡遭兵火的洛阳早已赤地遍野，粮食奇缺，刘协派人向各地军阀要粮，但应者寥寥，因此官员常数日吃不到一顿饭，有的甚至活活饿死，尚书郎之下的官员都要去挖野菜。
此时，曹操听从谋士的建议，主动向刘协示好，先是送来供品和粮食以解燃眉之急，后又将他接到许昌供养，这就是“挟天子以令诸侯”。后人总认为刘协过于短见，引狼入室，但在当时，他连生存都成问题，翻身更是难如登天。因此，与有势力的军阀合作未尝不是良策。只是，刘协的运气和眼光太差，他选的靠山是智勇双全的奸雄曹操，这意味着他日后夺回权力的希望很渺茫。
被困在曹营的刘协并不是真的坐以待毙，更没乐不思蜀。建安四年，他封国舅董承为车骑将军，力图削弱曹操的权力。建安五年，他又秘密给董承下了衣带诏，令他联络忠于汉室的大臣，伺机消灭曹操。可惜事情败露，不少大臣被杀。
除了暗中策划，刘协也和曹操有过正面交锋。大臣赵彦常和刘协策划反曹，被曹操寻机杀死。刘协得知后甚为不满，趁曹操进宫时直言：“你如果能辅助我，还望厚待我，否则就放过我。”
建安十九年，伏皇后因密谋杀曹操而被幽闭至死，被抓前向刘协求救，刘协叹道：“我亦不知命在何时!”后人多用这句话来讥笑刘协懦弱无能，但谁又能理解他的无奈和愤懑，而这大概意味着他开始向现实妥协。
建安二十五年正月，曹操病死，刘协似乎又有了希望，在当年三月改元延康，以示新气象。但彼时天下三分的格局已定，东汉内部被曹家势力牢牢控制，忠于汉室的大臣消失殆尽。因此，曹丕很快上位并逼迫刘协退位。
退位后的刘协一身轻松，安居于山阳，用在皇宫学到的医术无偿为百姓看病，还亲自上山采药，深受百姓喜爱。
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