在《三国演义》中，吕蒙死于关羽的亡魂索命。吕蒙尽收荆襄之地后，孙权犒赏三军，设宴为诸将庆功。孙权亲自酌酒赐吕蒙，吕蒙接酒欲饮时，忽然掷杯于地，一手揪住孙权，厉声大骂曰：“碧眼小儿!紫髯鼠辈!还识我否?”众将大惊，急救时，只见吕蒙推倒孙权，大步前进，坐于孙权位上，两眉倒竖，双眼圆睁。大喝曰：“我自破黄巾以来，纵横天下三十余年，今被汝一旦以奸计图我，我生不能啖汝之肉，死当追吕贼之魂!我乃汉寿亭侯关云长也。”孙权大惊，慌忙率大小将士跪拜。只见吕蒙倒于地上，七窍流血而死。众将见之，无不恐惧。
罗贯中的这种写法当然是艺术夸张，现实中是不可能发生关羽亡魂索命的情节的。罗贯中这么写，一是觉得关羽死得太冤，迎合人们对大英雄关羽的崇敬惋惜之情，另一个就是要突出关羽的英雄气，即使人死了也要报仇雪恨。当然，这样的描述也不可能是吕蒙的真正死因。
而在新版电视剧《三国》里吕蒙之死则另有玄机，竟然是被孙权毒杀的。在该剧中，吕蒙夺得荆州后即病重，孙权召见陆逊议事。陆逊见孙权之前，张昭对陆逊说：“主公让大都督去夺荆州，拿下荆州不要伤害关羽，大都督一意孤行，把东吴逼入危难之中，他的死也算上天报应吧。”这段话显然并没有历史根据。吕蒙刚死，陆逊掀开他的被子看到，吕蒙脸色铁青、发紫，口角流污。再加上张昭的话，由此推出：吕蒙因违抗君命，被孙权毒杀。这就完全是臆想和任意发挥了。
在新《三国》里，为了支持吕蒙被孙权毒杀这个论断，剧情还做了大量的铺垫：吕蒙攻下荆州后，首先做的就是设坛祭奠周瑜，以报周瑜当年的知遇之恩，而不是报孙权之恩，犯了大忌;当陆逊传孙权令“夺下荆州后，驻守休养，不能斩杀关羽”时，吕蒙却命人关闭城门不让陆逊进城传令，又令人追杀关羽;还让人打着自己的帅旗把陆逊引向相反的方向。并据此认为，这明显是违抗君命，吕蒙一心想治关羽于死地，这是要把战火引向东吴。
综观上述阴谋论，剧中吕蒙可能被孙权毒杀的原因有以下几个方面：一、违背了孙权的意愿，将祸水引向东吴。二、是报周瑜而非孙权。三、将在外君命有所不受。四、拥兵自重、功高震主。
其实仔细想想，前三点都是站不住脚的。因为杀死关羽这种级别的敌人，是不可能没有预案的。孙权知道关羽无法归降东吴，如不立即除掉他，必成后患，于是下令就地把他杀了。究竟是被俘斩首还是死于战阵没有详细记载。至于是报周瑜而非孙权和将在外君命有所不受的具体事实，并没有确凿的史料支撑，只能算是今人的猜测而已，根本站不住脚的。
根据孙权后来对待陆逊的做法，拥兵自重、功高震主倒是为孙权所顾忌的。吕蒙虽然早就是比较成熟能干的将领，但在培养其成为将帅之才方面，孙权还是倾注了不少心血的，吕蒙曾在孙权的劝说下发愤读书，而后成为了将帅之才，可见孙权对于吕蒙是有知遇之恩的。况且在吕蒙才立大功、威望正隆之时去毒杀他，这也不符合老谋深算的孙权的套路，而且，这种做法也没有任何事实依据和蛛丝马迹。
实际上，由于长期征战，特别是吕蒙年轻时在战场上吃过很多苦，经历了很多艰辛，导致积劳成疾，早就染病在身，时好时坏。这在当时并不是什么秘密。在袭取荆州之前，为了迷惑关羽，吕蒙还曾假托患病去建康休养。所以说，在夺得荆州杀死关羽之后不久，“蒙疾发”(《三国志·吴书·吕蒙传》)也属正常。而后不治身亡，享年四十二岁。虽属突然，也在情理之中。后世也有人猜测，可能建安二十四年吴地发生过瘟疫，因为史载吕蒙、甘宁、孙皎、蒋钦先后死去，均是壮年而病死，这也仅是猜测而已。
根据《三国志·吴书·吕蒙传》所载，夺得荆州之后，孙权任命吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病即发作。孙权当时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。
孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑;如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命。但吕蒙终于在内殿中去世，孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。
从吕蒙临死前后上述细节来看，他应属正常死亡，其中并没有什么阴谋在内。
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