申屠嘉的一生，经历了汉高祖刘邦、汉惠帝刘盈、汉高后吕雉、汉文帝刘恒、汉景帝刘启五朝，可谓长寿。跟随刘邦时，申屠嘉起先是一个力大无穷的武士，能拉强弓硬弩。和项羽的军队作战的时候，因功升至队率，大概就是个小队长的官职。平定鲸布的时候，又因功升至都尉。汉惠帝时，任淮阳守。汉文帝继位的第一年，把当年跟随刘邦征战的老臣，现在还健在的年俸二千石的24位大官一律封为关内侯，申屠嘉也是其中之一。此时申屠嘉已经身居御史大夫的职位。
丞相张苍免职后，汉文帝想用皇后的弟弟担任丞相，又怕天下人议论他任人唯亲，而刘邦的老臣们大都已经逝世，其他人又没有称职的，就想起了申屠嘉。申屠嘉既是刘邦的老臣，资格足够老，又做过御史大夫，况且为人廉直，家里从不接受私人性的访问，要谈事情，对不起，去我办公室谈吧。申屠嘉各种条件都合适，于是汉文帝拜申屠嘉为丞相，封为故安侯。
汉朝流行蓄养男宠，许多小白脸因为得到皇帝的恩宠，仗势胡作非为。男色之风又称“断袖之欢”。这个典故来自西汉末年的汉哀帝刘欣。汉哀帝的男宠叫董贤，长得秀美且好修饰，有一次陪着汉哀帝午睡，睡着后压住了汉哀帝的上衣袖子，汉哀帝想起床，一看董贤还没有睡醒，不忍心惊动他，于是把被压住的袖子割断了。不过汉文帝的时候还没有兴起“断袖之欢”这个叫法。汉文帝最宠爱的男宠叫邓通，不仅封他为太中大夫，而且经常赏赐他。靠着皇帝的赏赐，邓通很快就发家致富，变成了百万富翁。
这个邓通没有一技之长，就是运气好。他本来是个在宫中划船的黄头郎，汉文帝有天夜里做梦，梦见自己上天老是上不去，刚好有个黄头郎在背后推了他一把，他才升上了天。他对这个黄头郎只有一个印象：上衣的横腰中，衣带在后面打了个结。醒来后汉文帝去宫中的渐台游玩，想起了梦中的情景，于是暗中观察，看划船的黄头郎中间有没有像梦中那样打扮的。结果一眼就看见了邓通，果然像梦中一样的穿戴!汉文帝觉得这是天意，从此后邓通一步登天。有一次丞相申屠嘉入朝奏事，邓通恰好陪侍在汉文帝身边，看见申屠嘉也不按照朝堂之上的规矩行礼，反而脸呈傲慢之色。申屠嘉奏事完毕，又对汉文帝说：“陛下宠爱您的宠臣，当然可以赏他富贵;但是朝廷的礼节却不可偏废!”汉文帝一听不高兴了，就像现代人听不得别人批评自家老婆一样，很不耐烦地对申屠嘉说：“你别说了，我就是宠他。”
罢朝后回到丞相府，申屠嘉以丞相的身份下了一道手令，传邓通来丞相府谒见，并告诫邓通，如果胆敢不来就要斩了他。这下邓通害了怕，赶紧去告知汉文帝。汉文帝安慰他说：“别怕，你只管去，你前脚走，我立马就派人去召你回来，谅丞相不敢把你怎样。”邓通只好忐忑不安地前往丞相府。一进门，邓通立刻摘下帽子，脱下鞋子，跪下叩头谢罪。申屠嘉不动声色地坐着，故意不还礼，责备邓通说：“朝廷是高祖皇帝的朝廷，你不过是一个弄臣，居然胆敢在朝堂之上不守规矩，动作随便，这是大不敬之罪，当斩，而且要立即执行!”邓通吓得不停地叩头，鲜血直流，申屠嘉仍然不送口。这时汉文帝派来的使者到了，传达汉文帝的口谕，向申屠嘉道歉说：“这是我的弄臣，请丞相放了他吧。”申屠嘉不能不卖皇帝的面子，况且也惩罚够了邓通，就顺水推舟放了邓通。邓通见到汉文帝，犹有余悸，哭哭啼啼地说：“我险一险就被丞相杀了!”
汉景帝继位后，晁错担任内史，仗着汉景帝撑腰，大刀阔斧地进行政治体制改革，大肆更改已成定规的各种规章制度，又商议用贬谪处罚的方式削藩，进一步削减诸侯国的权力。申屠嘉身为丞相，说话也不管用，所以非常恨晁错。晁错内史府的大门本来是开向东边的，晁错嫌不方便，就又开了一个南门。而开南门的墙，刚好是太上皇汉文帝宗庙的外墙。这就违反了礼制，申屠嘉准备上奏请诛晁错。晁错听到风声，知道申屠嘉这个人不好惹，连夜进宫拜见汉景帝，躲藏到汉景帝身边不敢出宫。
第二天早朝，申屠嘉果然上奏请诛晁错。汉景帝替晁错辩解说：“晁错凿开的南门的墙，并非真正的宗庙外墙，而是围护宗庙外墙的短墙，所以才有别的官员也住在里面。况且这件事是经过我的同意才做的，晁错无罪。”罢朝后，申屠嘉对长史说：“我真后悔没有把晁错先斩后奏，让这厮躲到皇上身边，恶人先告状。”就因为这件事，申屠嘉回到丞相府，又气又悔，居然呕血而死。
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