张居正死后初期，神宗尚能保持对朝政的兴趣，但不久就开始怠政。万历十五年(1587年)后，神宗就开始连续不上朝。自万历十六年(1588年)后，早朝也经常看不到神宗。神宗整日在深宫中不理政事。同时，神宗还好营建，经常大兴土木。在他廿一岁时就开始筹建陵园。万历十七年，大理寺左评事上疏，称神宗沉湎于酒、色、财、气。结果被贬为民。神宗还派太监为矿监和税监搜刮民间财产，同时由于深受神宗信任的辽东总兵李成梁后期的腐化堕落大肆谎报军情，骗取军功封赏，在军事打击目标上偏袒努尔哈赤所部，导致明朝末年边患严重，并最终导致满清入主中国。由于神宗不理朝政，缺官现象非常严重。万历三十年(1602年)，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名;各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府廿五名。神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。因此明史言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”
神宗在位期间另外两项严重败坏朝纲的事件是东林党争和国本之争。起东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党一词则源于万历卅八年(1610年)的一次人事变动事件。起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此而起。东林党兴起后，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击。直到崇祯初年东林党才重新被启用。
另外一项政争是国本之争。主要是围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵。神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到万历廿九年(1601年)，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。
在军事方面，以万历三大征最为功勋卓着，但损兵折将极大。万历四十六年(1617年)，后金努尔哈赤以“七大恨”反明，两年后(1619年)在萨尔浒之战中大败明军，明朝对后金从此转为战略防御。万历四十八年，明神宗去世。其长子朱常洛登基是为明光宗，光宗仅在位一个月，八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死，时年39岁。
明熹宗在位期间，政治更加腐败黑暗。明熹宗早期大量启用东林党人，结果导致东林党与其它党斗争不断，明熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤借此机会干预政治，将齐楚浙党的势力集结，号为阉党。1624年阉党控制内阁，魏忠贤更加张狂，其爪牙遍布中央与地方。魏忠贤并大肆打击东林党，借“梃击案、红丸案、移宫案”为由，唆使其党羽伪造《东林党点将录》上报朝廷，1625年明熹宗下诏，烧毁全国书院。大量东林党人入狱，甚至处死。由于阉党水平低下，政理不修。国家内部饥荒频传，民变不断，外患持续，明朝已经陷入风雨飘摇之境地。1626年北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤。当时东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍维华之药而去世，其五弟信王朱由检继位，即明思宗，年号崇祯。明思宗即位后，锐意铲除魏忠贤的势力以改革朝政。他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。下令魏忠贤去凤阳守陵，魏忠贤于途中与党羽李朝钦一起自缢，明思宗将其首级悬于河间老家，阉党其它分子也被贬黜或处死。然而党争内斗激烈，明思宗不信任百官，他刚愎自用，加强集权。
1629年(崇祯二年)皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称己巳之变。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后(崇祯八年)彻底击败林丹汗，次年在盛京称帝，改国号为大清，并且五次经长城入侵明朝直隶、山东等地区，史称清兵入塞。当时直隶连年灾荒疫疾，民不聊生。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，最后于1640年占领锦州等地，明军主力洪承畴等人投降，明朝势力退缩至山海关。
明朝中期之后时常发生农民起事，崇祯时期本身朝政混乱与官员贪污昏庸;与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺;以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠(最后成立大西政权)。1644年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。明思宗在煤山自缢，明朝作为统一国家结束。
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