从史书上的记载来看，独孤信的死与一场“谋反”案有关。556年，西魏权臣宇文泰病死，其子宇文觉在宇文护(宇文泰的侄子)的辅佐下，取代西魏政权，建立北周王朝。这场权力过渡看似平稳，但实际上却隐藏着深刻的矛盾。宇文泰死后，由于继承人年幼，所以宇文护成为他的代言人，这引起了其他几位柱国的强烈不满。
宇文泰虽然是权臣，但他在重大事件上必须与其他几位柱国商议，所以西魏有点像以宇文泰为首，辅以其他几位柱国的联合政权。
对于宇文护的执政，最不满意的就是八柱国之一的赵贵，他是宇文泰的大恩人，当年宇文泰之所以能成为一把手，与他的支持密不可分。史书记载，“及孝闵帝即位，晋公护摄政，贵自以元勋佐命，每怀怏怏，有不平之色”。
说干就干，赵贵于是四处联络党羽，准备谋杀宇文护。对于这些事情，独孤信也是知情人，但他并未参与其中，应该说是保持中立的态度，就在赵贵一度准备下手时，独孤信还曾出面制止。但事情还是泄漏了，开府仪同三司宇文盛告发了这件事。宇文护借赵贵入朝之时，将其逮捕诛杀，同时免去了独孤信的职务。
但没过多久，宇文护还是决定将独孤信彻底解决，但鉴于独孤信名望很高，所以宇文护决定不公开他的罪过，逼迫他在家自尽，无可奈何的独孤信只得自杀，时年五十五岁。关于宇文护逼死独孤信的原因，编者独孤雁认为有以下三点：
其一，主少国疑，树立权威。宇文护是凭借宇文泰侄子的身份取得摄政地位的，无论功绩还是名望，他都无法与独孤信、赵贵等柱国大将军相提并论。此时宇文泰的幼子刚刚即位，主少国疑，政权还不稳固。如果几大柱国联合，很有可能推翻自己摄政的地位，甚至颠覆北周政权。为了树立个人的摄政权威，宇文护自然要杀死不服从自己的柱国。
其二，斩草除根，不留后患。纵观这场“谋反”案，赵贵是主谋，独孤信是知情者，而于谨、李弼两位柱国则坚决的站在了宇文护的一边，顺我者昌，逆我者亡。因此无论独孤信是知情者，还是参与者，都不重要了，他没有支持自己，难保以后不会反对，斩草须除根，因此独孤信必须死。
其三，身份特殊，不得不杀。独孤信的长女嫁给了宇文泰的长子宇文毓，而宇文毓是北周皇帝宇文觉的大哥，此外他还有两个女儿，分别嫁给了柱国李虎的儿子，隋公杨忠的儿子。
皇兄岳父，这让独孤信的身份更显特殊。而且宇文护对皇帝宇文觉并不满意，准备立宇文毓为帝，如果这样独孤信岂不就成了国丈，因此他更得死。
为了保全自己的家族，独孤信毅然接受了死亡，从过程到结局，他的死都有些像二战时期纳粹德国元帅隆美尔，英雄末路，虽死犹生!
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