公元前44年，作为郎官的陈汤一如既往地侍奉在大汉朝廷，此时他收到一个消息，护送北匈奴质子回国的使者谷吉等人竟然被北匈奴郅支单于杀害。与汉朝熄战多年的匈奴，数年来再起风波，作为穷苦人家出身的陈汤，他知道自己咸鱼翻身的机会就要来了。
“南有大汉，北有强胡。胡者，天之骄子也”
说起匈奴，在汉武帝时期被卫青、霍去病等大将打怕了之后，便不再扰汉。后又发生了“五单于争位”，匈奴内部多年混战，元气大伤。到最后，匈奴只剩呼韩邪单于和郅支单于两只部落，即南北匈奴。于是这个时候，南北匈奴都向汉朝称臣朝献，甚至呼韩邪单于和郅支单于都将自己的儿子派到汉朝当人质，以此向汉朝示好。
后来事情突然发生了改变，被郅支单于打败的呼韩邪单于求援心切，先后两次孤身入汉朝觐见，汉朝对他不但赏赐颇丰，而且还派兵护送，协助诛伐不服者，史称“南匈奴附汉”。这个时候的郅支单于已经占领了呼韩邪的地盘，得知汉朝护送呼韩邪回大漠收复失地后恼凶成怒。于是郅支只好跑西域去，击败乌孙国，兼并呼揭、坚昆、丁零三个小国，并且困住汉朝使者江乃始等人并羞辱他们。
尽管如此，郅支觉得自己还是打不过大汉朝，于是公元前44年再次派出使者到汉朝进贡，也称“愿为内附”，同时还要求遣还质子，汉朝决定派遣卫司马谷吉为使者护送质子返还北匈奴。部分大臣认为北匈奴没有真心归附，建议使者护送到边境就可以返回。但是估计自己却认为这样会使北匈奴产生误会和不满，执意要护送到北匈奴王庭，并且说如果郅支真的对自己“施以无道”，此后也会因为害怕而远离大汉，从此就可以用自己一人性命换取边境安宁。
结果谷吉等人到达北匈奴王庭后还是被郅支单于杀害，之后的郅支单于担心受到汉朝的报复以及呼韩邪单于的进攻，准备逃跑。而此时恰逢西边的康居(西域国名，今新疆北境至俄领中亚)前来求援，欲联合北匈奴攻击乌孙(西域国名，今吉尔吉斯共和国伊塞克湖东南)。郅支单于于是率领北匈奴部众迁居康居东部，担心汉朝追兵的他一路奔逃，部众多冻死于道，最后仅余3000余人，实力大损。但匈奴毕竟凶悍好战，数击乌孙，烧杀抢掠，一时横行西域。甚至汉朝曾三次派人到康居索要谷吉尸首，郅支不但不给，还大放厥词道：“这里住的不好，打算再次投奔大汉，将儿子送到汉庭做人质。”
郅支之所以嚣张跋扈，其倚仗有二。其一：地理优势，康居与汉朝远隔万里，又气候严峻，这里正是自己以部下损失惨重为代价换来的，汉朝未必愿意付出此等代价。其二：匈奴作为游牧民族的高速机动性，这种优势远非汉朝农耕文明下的将士能够比拟的。汉臣晁错曾形容：“风雨罢劳，饥渴不困，中国之人弗与也。”
纵观整个中国古代史，中原王朝总会具有天然机动性的游牧民族侵扰。秦汉有匈奴，唐朝有突厥，宋有辽、金，以至后来的蒙古族和满族还直接入主中原。其中的蒙古族甚至一度从漠北草原呼啸而出，占尽中原全境，还向西、向北进发，一路“兵甲辉天，远望烟火，连营万里”，西征花剌子模，荡平俄罗斯，横扫欧亚大陆，直至饮马多瑙河，将游牧民族的机动性发挥到极致。
“明犯强汉者，虽远必诛!”
而此时的陈汤，隐忍多年。
陈汤原是来自于山阳瑕丘(今山东兖州东北)的一个普通平民，年轻时喜欢读书，学识渊博通达事理，写得一手好文章。但是家中贫穷靠乞讨借贷为生，还常常无力还债，被认为没有节操，因此不被州里人所称道。陈汤就西到长安去求取官职，谋得太官献食丞一官。几年后，富平侯张勃同陈汤交往，佩服他的才能。
初元二年(前47年)，汉元帝下诏，要求公侯大臣推荐年轻的人才，张勃便向朝廷推荐了陈汤。在等待分配期间，他的父亲去世，陈汤听到了死讯，没有奔丧回家。在那个儒家为主、看重孝道的汉朝，不奔丧可是大事，陈汤因此被捕入狱。举荐他的张勃还因举荐不当被削减食邑二百户，死后还被封谧号为“缪侯”，用现代话来说就是“犯错侯”。
后来又有人大力举荐，陈汤终于被任为郎官。郎官就是皇帝或诸侯身边的侍从，难有大作为，于是陈汤多次主动请求出使外国，终于在公元前36年，已是谷吉被杀的第八年，陈汤被任命为西域都护府副校尉，与西域都护甘延寿共同出使西域。
到达目的地乌垒城(今新疆库尔勒与轮台之间)后，陈汤与甘延寿谋划道：“西域原属匈奴，现在郅支单于威名远播，侵犯欺凌乌孙、大宛等国。如果得到这两个国家，北部攻打伊列，西面攻取安息，南面排济月氏、山离乌弋，几年之内，有都城的几个国家就会形势危急。而且他们的人都骁勇善战，如果长期放纵他们，一定会成为西域的隐患。郅支单于虽然所在的地方相当遥远，但是蛮夷没有坚固的城墙和强劲的剑弩用来自守，如果发动屯田的官兵，率领乌孙的部队，一直打到他们城下，他们逃亡又没有可去的地方，坚守又不能白保，千载功业可以一朝而成。”
而此时更关键的是汉朝苦心经营多年的西域秩序将受到挑战，无力抵抗北匈奴的西域诸国一定会将希望寄予大汉，再加上谷吉之死再讨不来说法，大汉朝在西域诸国间的威望只怕难以保存，因此北匈奴必须要除。
然而甘延寿虽然深以为然，但是作为主将和老兵，他知道必须要先请示朝廷。而陈汤认为国家大事需要公卿讨论，一来二去时间太久会贻误战机，并且久居汉庭的大臣们不了解情况未必会同意出征。甘延寿也因此而犹豫不决。正当此时，甘延寿一场大病卧床不起，陈汤便借此机会假传圣旨，调集汉朝在车师(今新疆吐鲁番地区)地区的屯田汉军，还向西域诸国发出征召令。那些被北匈奴欺负的西域诸国，一听说要讨伐郅支，立马集结了15国士兵前来助战。
正欲出兵之际，病床上的甘延寿得知消息后惊坐起，意欲阻止。而此时的陈汤及数万大军已是箭在弦上不得不发，于是陈汤怒发冲冠、按剑斥责甘延寿：“军队已集结，莫非你要扰动军心?”于是甘延寿只好顺从，加入了讨伐大军。于是甘、陈二人一面向皇帝上书“自劾”矫诏之罪，同时“陈言兵状”;一面率领四万大军向西出发。
大军分为六路纵队，其中三路沿南道(今塔里木盆地南边缘)越过葱岭(今帕米尔高原)，穿过大宛王国;另三路由北道(今塔里木盆地被北边缘)经乌孙王国首都赤谷城，横穿乌孙王国，进入康居王国边界，挺进到阗池(今中亚伊塞克湖)西岸。沿途击溃敌军抢掠部队，安抚受惊小国，探听敌人虚实。进入康居国东部后，陈汤严令：部队严守纪律，不得烧杀抢掠，并与当地康居首领饮酒为盟。于是在康居向导指引下，一路势如破竹，距单于城30里外扎营。
四万大军如从天而降，郅支单于茫然无措。下过战书之后，联军挺进都赖水河畔(今哈萨克斯坦塔拉斯河)，距敌城三里处扎阵。见敌军有疑兵阵势，甘、陈令联军严阵以待、沉着应对，后以强弓劲弩将敌军逼回城内。见敌军胆怯，甘、陈下令总攻，在强大的人数和装备优势下，郅支军队很快被压制，郅支单于中箭撤回城内，匈奴军队困守土城。此时一万多康居骑兵自场外杀至，与匈奴军队合击征伐联军，而联军攻防有序，阵地岿然不动，最终擒杀郅支单于。此战共斩单于阏氏、太子、名王以下1500多人，生俘145人，投降100多人。
公元前35年正月，北匈奴郅支单于人头被送至大汉朝廷。此后北匈奴被灭，南匈奴呼韩邪单于更加敬畏汉朝，第三次单身朝觐，表示“愿首北幌，累世称臣”，便也有了后来的“昭君出塞”，此后的匈奴再无力扰汉。
战后甘延寿、陈汤向汉元帝奏疏：“郅支单于惨毒行于民，大恶逼于天。臣延寿、臣汤将义兵，行天诛，赖陛下神灵，阴阳并应，陷阵克敌，斩郅支首及名王以下。宣悬头槁于蛮夷邸间，以示万里，明犯强汉者，虽远必诛!”
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