水户藩邸
德川庆喜1837年9月29日出生于江户小石川的水户藩邸。因在男孩中排行老七，故起名为七郎。其父德川齐昭诸事异风，认为华丽轻挑的江户风土不利于养成质朴豪侠的男子气骨，故此在七郎还不到一岁时就将其送回藩地水户抚养。后来又请会泽正志斋和青山延光做七郎的老师。会泽是被视为尊王攘夷论经典著作之——《新论》一书的作者，青山则是藩校“弘道馆”的主任教授、史局“彰考馆”的总裁。两人将水户的学问与藩风向七郎进行了彻底的灌输。德川齐昭还认为大名的子弟应比普通武土更加刚武强健，所以督教极严。有一次他看到七郎睡相不雅，马上命侍从在其枕头两侧各竖起一面剃刀，以迫其纠正。
诸子之中，德川齐昭最为赏识七郎。当时大名子弟中除嫡长子被立为世子外，庶子一般多以养子身分人继他藩。七郎五岁那一年，“御三家”中势力最大的纪州家因嗣子缺位前来请求养子。当谋士藤田东湖向齐昭征询入选意见时，齐昭表示:性情柔和的五郎较为合适，七郎要作为世子的侯补留在本藩。当时长子鹤千代早已被立为世子，老谋深算的齐昭以侯补的名义留下七郎，似乎不仅仅只是着眼于此，当另有所寄。
入继一桥
1847年8月1日，幕府老中(幕阁首班)阿部正弘向水户藩传达了第十二代将军德川家庆的“台命”:着令七郎以养子的身分人嗣一桥家，继承一桥藩的事业。一桥家与田安家、清水家合称“御三卿”，是第八代将军德川吉宗分封他的三个儿子而成的亲藩。从血缘关系来看，“御三卿”远比“御三家”更近，故在将军嗣子递补的顺序中处于更为优先的位置。而一桥家则为“御三卿”之首。第十一代将军家齐、第十二代将军家庆均出自一桥家，家庆的次男庆昌又曾人继一桥家为养子，更加深了一桥家与幕府的渊源关系。对七郎来说，人嗣一桥家无异于登龙门，使将来继承将军之位的机会陡增。
德川家庆之所以选定七郎入继一桥家，是有其深谋远虑的。家庆虽育有二十九个子女，但多早年夭折，长大成人的只有家定。而家定也体弱多病，恐难为长久之计。七郎聪明英俊，家庆对此早有所闻。而且家庆的夫人来自皇族有栖川家，与七郎的生母同出一门，两人为姊妹关系。一旦将来家定有事，七郎即可人而代之，是为家庆的伏笔所在。
对七郎出继一桥家之事，幕府有人颇多微词。除与其他诸家相比血脉较远外，其中的主要原因还是自水户二代德川光国以来，水户家即被视为尊王思想的渊数，七郎之父德川齐昭更是傲岸矫激。但将军家庆对七郎情有所钟，不为所动。
1847年10月5日，七郎入江户谒见将军德川家庆。12月1日，易服行礼，得赐家庆的“庆”字，更名为一桥庆喜，授从三品、左近卫中将，称刑部卿，成为一桥家的当主。这一年庆喜十一岁。事情的进展正如同德川齐昭所期待的那样。
继嗣之争
1853年6月，美国东印度舰队司令培里率四艘军舰闯人江户湾，以武力胁迫日本通商开国给长期锁国的日本带来极大的冲击，国中攘夷呼声骤起，反对幕府妥协让步的外交路线。这两股势力的论战与摩擦，构成幕末政治风云的核心。值此天下骚然之际，德川家庆病死，其子家定继任为第十三代将军。家定年已三十，虽两度娶妻，但未有子嗣。从其虚弱的身体状况来看，将来也不可能生育后代。于是，次代将军的人选问题就浮上议事日程。当时，“御三家”和“御三卿”中，较为合适的侯补者有两个:一个是纪州藩主德川庆福，另一个就是一桥庆喜。庆福是第十一代将军家齐之孙、现将军家走的堂兄弟，从血缘上来看，庆福占有优势。若在承平之年，立庆福为将军后嗣是顺理成章的事。但在局势动荡的幕末，一个只有八岁的孩子(庆福)显然难以承担时局赋予的重任;而以英明俊敏著称的庆喜已年逾十七，正是可以从此大显身手的时候。
幕阁老中阿部正弘、萨摩(今鹿儿岛)藩主岛津齐彬、越前(今福井)藩主松平春岳、宇和岛(今爱媛)藩主伊达宗城等人从大局出发，认为当此多事之秋，应重才能、轻血统，主张迎立一桥庆喜，是为“一桥派”。但将军家定的生母本寿院夫人对此极力反对，认为这是水户齐昭妄图劫夺政权的阴谋，声言若立庆喜为嗣，将以自杀相抗。与其相呼应，以水野忠央为首的纪州藩势力也掀起拥立庆福的运动，是为“南纪派“。双方展开了激烈的交锋。奇妙的是，身处权力争夺漩涡之中的庆喜本人，似乎对将军的职位兴趣不大。
为了达到立庆喜为嗣的目的，岛津齐彬不惜将女儿嫁给将军家定，以期借此影响其取舍。但在此问题，本寿院夫人具有更大的影响力。1857年夏，庆喜的有力支持者、开明的幕府老中阿部正弘病死，幕府的政策日趋保守。翌年4月，彦根(今滋贺)藩主井伊直弼出任老中。井伊同本寿院夫人联手，于6月25日宣布立纪州庆福为将军后嗣。“一桥派”彻底失败。
就在双方围绕人嗣问题进行激烈斗争时，世事也在发生着激烈的变化。1854年，培里率舰队第二次来航，强迫日本缔结了((日美和亲条约》。随后，俄、英、荷等国也相继对日本提出不平等要求。在列强的威胁下，日本一步步被迫走向开国。1859年6月，井伊直弼在未获得天皇救许的情况下同美国总领事哈里斯签署了《日美修好通商条约》。按照水户学的理论，天皇为国家之主，幕府将军只不过是受天皇委托、代行政治职能的。闻知井伊擅自签约，一桥庆喜拍案而起，面责井伊。二十二岁的庆喜在政治舞台上迈出了积极的第一步。老奸巨猾的井伊直弼当时不与庆喜当面交锋，其后却骤兴大狱，严厉惩罚反对派。一桥庆喜等人受到禁闭处分，不少同时提出异议的藩士或被砍头、或遭流放。这样，继嗣拥立与尊王攘夷交织在一起，形势朝着对庆喜不利的方向发展。1859年7月，将军家定死去。立嗣斗争中的胜者、十二岁的庆福改名为家茂，继任为第十四代将军。这时的庆喜似乎已与将军无缘了。
将军后见职
井伊直弼的残酷弹压，激怒了水户藩的武士。他们于1860年3月3日在江户樱田门外设伏、刺杀了井伊。此后，控制幕府大政的老中安藤信正试图弥合与京都朝廷的分歧，致力于公(朝廷)武(幕府)合体运动，策划将孝明天皇的妹妹和宫下嫁将军家茂。但这一政治婚姻受到尊王攘夷论者的非难。1862年1月，安藤信正遇刺受伤，被迫辞职。是年4月，一桥庆喜的禁闭处分被解除，与人会面和书信往来的自由得以恢复。但已领略政海风险的庆喜并没有轻举妄动，只是默默地注视着局势的发展。
这时，德川齐昭业已离世，人们逐渐把政治视线集中到了攘夷大本营—水户出身的一桥庆喜身上，将之视为救世之主，认为只有他才能驱除夷敌，挽大厦于将倾。对于尚无任何政治成就的庆喜的这种过大评价与期待，实际上在某种程度上寄托了乱世之中人们的一种幻想。世间的这种舆论似乎也影响到了京都朝廷。1862年7月，天皇的救使大原重德来到江户幕府，传达了天皇的“睿虑”:任命一桥庆喜为将军后见职(将军辅佐)、松平春岳为政事总裁职，主持幕府事务。尽管这一人事安排的背后能看到萨摩藩岛津久光(岛津齐彬之弟)的强力身影，但朝廷置缘幕府人事是前所未闻的，这也从一个侧面反映出幕府权威的失坠。
一桥庆喜上任后同松平春岳联手，在横井小楠的策划下进行改革，以图刷新幕政。主要内容有:1、缓和参勤交替制。废除大名必须在江户、封地逐年轮住的旧制，改为每三年到江户朝觑一次，且每次只有三个月。2、改革军制。参照法国军制重编步、骑、炮兵，并从荷兰采购军舰，振兴军备;同时派遣人材留学海外，研习近代军事思想。3、设置京都守护职。当时的京都聚集了一批以“尊王攘夷”为口号的下级武士、浪人，他们以“天诛”为名滥行杀戮，使京都陷于无秩序状态。庆喜新任会津(今福岛)藩主松平容保为京都守护职，率精兵一千赴京，控制住局势;并藉此牵制朝廷的动向。4、改革学制。设置“藩书调所”(今东京大学前身)，培养外交和西学人材。以上措施强化了庆喜在幕府中的权力基础。此时的京都，尊王攘夷的呼声甚嚣尘上。1862年10月，朝廷的攘夷督促救使三条实美来到江户，要求幕府立即行动起来，实行攘夷。曾持攘夷论的会泽正志斋则上书《时务策》，力劝庆喜认清时局、实行开国。庆喜本身对照相机、洋式马鞍等舶来品极为喜好，堪称“洋癖家”，是隐然的开国论者。故此对朝廷的攘夷命令不以为然，甚至打算到京都去说服朝廷。但被政事总裁职松平春岳所制止。孝明天皇与西南雄藩均铁心攘夷，民众舆论更是一边倒，若于此时贸然以开国论相撷抗，只能落下恶名，难以收场。所以松平春岳主张先向朝廷表明攘夷的立场，然后再徐谋他策。这样，幕府承诺朝廷实行攘夷，并约定将军近期赴京，共商大计。
1863年1月，将军后见职一桥庆喜先期入京。攘夷派浪人将人头放在庆喜住宿的东愿寺门前，进行威逼与恐吓。3月，将军家茂进京，又有浪人将京西等持院内足立尊氏、义诊、义满三代将军木像的头部砍下，摆在三条大桥，予以恫吓。力主攘夷的长州藩(今山口)与朝廷内的三条实美等相串联，策划利用4月11日天皇行幸石清水八蟠宫的机会，举行向将军授以“节刀”的仪式。“节刀”之礼本来自中国，奈良时代将军出征之际，总是由天皇下赐”节刀”，以示承命征伐。平安末期已被废除。这时重开此举，旨在向幕府施压:若承受“节刀”而不攘夷，则天下人可以违救之罪鸣鼓而攻之。庆喜看破此棋，劝说将军家茂伪称生病，回避此行。被迫以代理身份随伴天皇的庆喜，则趁夜间在八蟠宫山麓休息之机借口腹痛遁走，终使授与“节刀”的计谋化为泡影。
但躲得过初一躲不过十五，朝廷步步进逼，要求幕府定下明确的攘夷日期。否则不放将军回江户。4月20日，陷于穷地的庆喜只得以将军家茂的名义将实行攘夷的日期定在5月10日。4月22日，朝廷将此日期通知在京诸大名。既然明知攘夷不可而又不得不为之，庆喜只得虚晃一枪。但以区区二十天的时间做攘夷诸种准备，未免近于荒唐。5月8日方得以回到江户的庆喜于次日召集幕阁会议，宣布将从明天开始实行攘夷。除强调日方决不首启战事外，其他具体措施概未涉及。5月14日，庆喜向朝廷提出辞去将军后见职的辞呈。此事出乎朝廷意料，当今之世能够统率群藩、抗御外夷的，除去庆喜之外别无他人，遂连发特使予以挽留;本来不喜欢庆喜的幕府阁老们也苦苦相劝。此时的一桥庆喜如同一只被赶上架的鸭子，己无抽身的余地，只有硬着头皮步人攘夷之路。5月10日，长州藩炮击通过马关(今下关)海峡的美国商船和法、荷军舰，拉开了攘夷战争的帷幕。
十五代将军
这一时期的京都堪称阴谋之都，各种势力分化组合、折冲樽俎。攘夷过激派长州藩的举动，逐渐引发了萨摩诸藩的不安。萨摩藩岛津齐彬死后，由其异母弟岛津久光以藩主忠义父亲的身份主持藩政。1862年8月，自江户回藩途中的岛津久光一行于横滨附近的生麦村与骑马郊游的英国人发生冲突，由此引发了萨英之战。此战虽使萨摩藩在攘夷浪潮中声名鹊起，但岛津久光也意识到以现有的国力攘夷是不可能的。以此战为契机，萨摩藩转而实行对英接近的方针，主张开国。
为同以长州藩为首的尊攘势力相对抗，萨摩藩与在京拥有重兵的会津藩(当时会津藩主松平容保担任京都守护职)联手，会同中川宫亲王，以“清君侧”为名于1863年8月18日发动政变，扫除了京都内的长州藩势力。朝廷激进派三条实美等七公卿被迫流亡长州。“8·18政变”后，新形成的“参豫会议”担当起议论国政的角色。这是一个由幕府与雄藩组成的联合机构，构成人员有将军后见职一桥庆喜、萨摩藩主之父岛津久光、越前藩主松平春岳、土佐(今高知)藩主山内丰信、宇和岛藩主伊达宗城、京都守护职、会津藩主松平容保。诸藩主在此前的将军继嗣问题上多属旧“一桥派”，同庆喜极有渊源。但此时的庆喜已非昔日的庆喜，以其幕府代言人的身份，所处立场也就颇为微妙。
围绕着开国还是锁国的问题，“参豫会议”展开了激烈的争论。岛津久光等人主张开国，属多数派。庆喜日益倾向于锁国论。后来庆喜在其晚年的谈话集《昔梦会笔记》中谈及此事时说:“此前曾屈服于长州藩的攘夷压力，这次若再视萨摩藩的马首是瞻，未免显得幕府也太无主见了。”如何维持幕府的威望，成为这一时期庆喜的行动指针。双方的分歧越来越大，1864年2月16日的“参豫会议”中，庆喜终于撕破脸皮，对岛津久光、松平春岳、伊达宗城三人破口大骂。事已至此，“参豫会议”也就无法继续下去了。幕府与萨摩藩的对立表面化。3月，庆喜辞去将军后见职的职务，就任新设的“禁里守卫总督”和“摄海防御指挥使”意图是要把朝廷所在的京都紧紧地控制在自己的手里。6月5日，京都守护职所属的“新选组”突袭旅馆池田屋，将在此聚会的二十余名长州藩攘夷派武士尽数捕杀。原本对庆喜只在口头上表示攘夷心存不满的攘夷派愤然宣布将庆喜列为“天诛”的目标。十天之后，庆喜的亲信平冈圆四郎被人暗杀，成了第一个牺牲品。这时，攘夷与否已蜕化为一种旗号，对权力的争夺才是问题的中心所在。
“8·18政变”中落北的长州藩本来就心怀怨气，闻知池田屋事件的急报后更是怒不可遏，遂挥兵入京，与幕府在御所蛤御门一带展开激战。史称“禁门之变”。初次参加实战的一桥庆喜大出风头，指挥会津等藩的军队击败长州兵;并借胜利余威，求得救令，欲远征长州。这时正值为报复去年长州藩攻击美国等国船只事件，英、法、美、荷四国舰队炮击马关，长州处于内外受敌的苦境，只得弹压藩内尊攘派，逼率队犯京的三名家老自杀谢罪，对幕府采取恭顺的态度。四国舰队的猛烈炮火令长州醒悟到今日之天下“已非复攘夷”、而应趋向于开国。以高杉晋作、木户孝允为首的革新派取得藩政的主导权后，认识到树立统一的国家权力才是实现开国自强的前提条件，藩论由尊王攘夷转为勤王倒幕。
一桥庆喜为巩固自己和幕府的地位，于1866年6月再次宣布征讨长州。但此时的幕府已日益弱体化，持开国论的萨摩藩不仅拒绝幕府的出兵要求，反而暗中支持长州。后在土佐藩出身的坂本龙马等人的斡旋下，萨摩藩与长州藩秘密结盟，确定共同倒幕的立场。第二次征长战事并未象庆喜所期待的那样顺利展开，幕府方面军队屡屡失利。7月20日，二十一岁的将军德川家茂病死于征长指挥部所在的大阪城。以此为由，庆喜下令中止了征长战争。
对庆喜向无好感的德川家茂曾留下遗言，指定”御二卿”中田安家的龟之助做他的继承人。但此时的龟之助只有3岁，值此内优外患之际，显然难以承担重任。无奈，幕阁只能谋求有关大名的支持，提出拥立一桥庆喜。庆喜最初坚辞不就。后在提出改革弊政的条件得以满足后，才于1886年12月5日易名为德力，庆喜，正式就任幕府第十五代将军。
大政奉还
德川庆喜为摆脱困境，在法国公使罗歇尔的指导下，对幕政进行重大改革:1、军事上废除旧制度，征募农民、市民组建新式步兵;聘用法国军事教官团，开办军官学校，着手建立近代常备军。并以虾夷地(今北海道)的矿山作担保，向法国借款六百万美元，以购买军舰、武器。2、政治上改革老中制度，分幕府为国内事务、会计、外国事务、陆军、海军五局，各老中分掌一局，由首席老中统辖全国政务，以期建立中央集权的官僚政府机构。3、经济上设立与法国合办的公司，建造铁道，开发矿山，赋课新税。这些改革措施因幕府很快崩溃而未及全面实施，但其中大部分被后来的明治政府所采纳，可见还是部分反映了时代的要求。只是此时的幕府体制早已病人膏盲，回天乏术了。
时局的变化往往出人意料，德川庆喜继任为将军十天之后，孝明天皇突然病死。孝明天皇虽主张攘夷，但不支持倒幕，故此持开国论的倒幕派对他的存在还是有所顾忌的。孝明天皇的死，使得形势非常有利于倒幕派。1867年1月9日，十五岁的睦仁亲王即位，是为明治天皇。以岩仓具视为首的宫廷倒幕派控制幼帝，四处活动，同以长州藩的木户孝允、萨摩藩的大久保利通和西乡隆盛为首的萨长倒幕派遥相呼应。
为调和幕府与倒幕派之间一触即发的紧张关系，以土佐藩主山内丰信及其亲信后藤象二郎为代表的妥协派，提出了一项与武装倒幕相对立的“大政奉还”的方案。“大政奉还”构想的肇始者实际上是坂本龙马。1867年6月，坂本曾向后藤提出建立新国家的八条基本方针，即“船中八策”。“大政奉还”就是“船中八策”的第一条。后藤接过这个方案后又揉人自己的想法，主张幕府将军把现有的统治权名义上奉还天皇，而在天皇之下设立一个由将军担任议长的“大名会议”来掌握实权。以“大名会议”为上院，另从各藩选拔有识之士组成下院，用类似欧美的议会形式来运行国政。山内对此颇为欣赏，认为既可促使德川庆喜奉还政权，又可将其从危亡中挽救出来，堪称恩义两全。而在德川庆喜看来，将眼下的幕朝两元政体一元化，自己高居两院首席，控制大权，亦不失为良策。这时，倒幕派也在紧锣密鼓地准备着。1867年9月，萨、长两藩签署了共同出兵盟约。后艺州藩(今广岛)也加入进来。or月14日清晨，岩仓具视以天皇的名义向萨、长两藩下达了“珍戮贼臣庆喜”的“讨幕密诏”。
德川庆喜觉察到倒幕派的企图，先发制人，于同一天上奏朝廷，请求将政权“奉还”给天皇。翌日，朝廷批准了庆喜的请求。倒幕派得知这一消息后，不由得捶胸顿足。德川庆喜的“大政奉还”使他们失去了举兵的借口。这时的形势一片混乱，各种臆测纷飞，诸大名多采取观望的态度。幕府老中松平乘漠等开始在京都集结军队，试图以武力继续维持政权。但岩仓具视已识破庆喜大政奉还背后的意图，倒幕决心并未动摇。n月4日，岩仓具视秘密上奏(王政复古议》意见书，请求朝廷下达讨幕诏书。到11月底，萨摩、长州、艺州三藩的大军陆续集结于京阪地区，摆开了与幕府决战的阵式。12月9日，岩仓具视等晋见天皇，奏请实行“王政复古大策”;同时西乡隆盛指挥军队包围御所，发动宫廷政变。当天下午，以天皇的名义召开了由皇族、公卿、大名和武士参加的御前会议，发布《王政复古大号令》。当夜，又在小御所召开三职会议，责令德川庆喜辞官纳地。
12月10日，松平春岳等来到将军驻桦的二条城，向德川庆喜传达了小御所会议的决定。德川庆喜以城中人心动摇为由，表示不能接收。当天晚上，长州藩的先遣部队开进京都，倒幕派声势大振。德川庆喜遂于13日离开已处于劣势的京都，退往大阪城。在法国的授意下，德川庆喜外交方面也作了安排，向英、法等六国宣布遵守所签订的条约，试图使外国承认幕府政权的正统性。同时还上书朝廷，以自己为“正”、称倒幕派为“奸”，要求天皇“清君侧”。以山内丰信为代表的公武合体派也积极活动，逼岩仓让步。形势似乎又出现了转机。
此前，倒幕派为彻底推翻幕府，曾派浪人潜人江户，扰乱秩序，以逼使对方率先挑起战端。聚集于江户萨摩藩邸的浪人们数十人一伙，四处袭击豪家、劫夺钱财、散布谣言。12月25日忍无可忍的幕府一方终于放火烧毁了萨摩藩邸。消息传至大阪后，幕府方面军队士气大振，急欲一战。在此形势推动下，德川庆喜于1868年1月1日发布“讨萨表”。3日，以会津、桑名两藩为先锋的幕府方面军队从大阪向京都发动攻击，同萨摩、长州两藩为主力的倒幕派军队在京都南郊的鸟羽、伏见相遇，双方展开激战。经过三天血战，一万五千人的幕府军全线溃败。曾豪言决战到底的德川庆喜闻知败讯后，于6日夜携同亲信数人潜出大阪城，匆匆乘“开阳丸”军舰从海路逃回江户。
是卷土重来、再论高低，还是堰旗息鼓、认输投降，德川庆喜站在选择的十字路口。德川庆喜权衡再三之后，斥退了主战派小栗忠顺、板本武扬等决一死战的请求，采取了绝对恭顺的方针。委任胜海舟为陆军总裁、大久保忠宽为会计总裁，负责处理遗留问题。2月12日，庆喜迁出江户城，避人上野东睿山宽永寺大慈院，待罪自省。接受棘手之任的胜海舟不辱使命，与倒幕派东征军总参谋西乡隆盛谈判，实现了江户的“无血开城”，使江户得以免于战火的浩劫;同时力主实行宽大政策，保全了德川庆喜的性命。德川宗家也得以延续，让田安龟之助改名为德川家达、继承德川宗家，并给以骏府(今静冈)七十万石作棒禄。至此，持续了二百六十五年的德川幕府退出了历史舞台。
归隐生活
退任将军后，德川庆喜对政治活动兴趣明显减退，连一些旧家臣因在新政府任职，他为免被人猜疑，亦尽量避嫌而不见面。反而热衷于投入摄影、狩猎、民谣歌曲研究等趣味的生活之中。他在日本的摄影史享有一定地位。德川宗家的家督由他的养子德川家达，田安家的龟之助接任。
1897年(明治三十年)他从静冈回到东京居住。翌年他前往皇居(即前江户城)参觐明治天皇，之前他因为从小受水户藩盛行的尊王学说熏陶影响，认为自己是乱臣贼子，故一直都无意面见天皇。
1902年(明治三十五年)他被册封为公爵。1913年因肺炎而逝世，享年七十七岁。
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