刘秀完成学业后从长安回到故乡，与新野阴家的联系日益密切，阴丽华的兄弟阴识、阴兴都和刘秀结为生死之交。他们对刘秀的敬重和钦佩，也加深了阴丽华对刘秀的爱慕。刘秀兄弟在南阳起兵后，正在长安游学的阴识立即回到家乡，聚合子弟、宗族、宾客千余人，参加起义。
昆阳大战之后，威名远扬的刘秀终于如愿以偿，和他心仪已久的阴丽华喜结良缘。更始元年六月的一天，宛城的当成里高朋满座，喜气盈门;在人们的祝福声中，这对新人幸福地拜了天地。刘秀时年二十八岁，阴丽华十九岁，郎才女貌，两情相悦。
三个月后，刘秀奉更始之命前往洛阳，与新婚妻子依依惜别。后来他又去了更远的河北，和阴丽华一别就是两年。阴丽华留在新野的娘家，后来可能出于安全方面的考虑，又迁往淯阳表亲邓奉的家中。在这兵荒马乱的两年里，阴丽华望穿秋水，过着寂寞而又不安的生活。对一个弱女子而言，新婚久别的痛苦尚在其次，亲人的杳无音信，长时间的担惊受怕，才是最大的折磨。
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刘秀在河北历经艰险，九死一生。为争取真定王刘扬的支持，刘秀娶了刘扬的外甥女郭圣通，并立为正室。在以后相当长的时间里，刘秀善待郭氏，并培养了一定的感情，一起生育了五个儿子。但政治联姻的功利性质，却给他们的婚姻埋下了不和的种子。
建武元年年底，刘秀占领洛阳。他派出一支卫队，由侍中傅俊率领，把阴丽华从淯阳接到洛阳，久别的夫妇终于相聚。史书当然没有记录他们重逢的情景，但阴丽华悲喜交集的心情可以想见。她有千言万语要向丈夫倾诉，却没有想到他的身边已有另外一个女人。刘秀不偏不倚，策封阴丽华为贵人，与郭圣通地位相当。
刘秀既然当了皇帝，就必然要在两个贵人之间挑选一个做皇后。
郭圣通出身名门，她的气质、见识和谈吐，自然不同于一般女子，其雍容高贵之气，节俭好礼的美称，加上妙龄女子天生的魅力，足以倾倒男儿心，可以想像刘秀对她的欣赏。但就感情而言，刘秀心中最爱的女人，是他的红颜知己阴丽华。乡间清新之气造就了她的淳朴善良，她那女性的伤感，事事忍让的性格，总让人心生爱怜;而且她姿容出众，不失母仪天下的气质，所以刘秀想让阴丽华来当皇后。
面对立后之议，阴丽华谦虚地表示：郭贵人是王家女，身份显贵，又替皇上生下了龙种;而自己与夫君一别两年，未能生育，进封皇后实在不敢当。见阴丽华几次三番地推辞，光武帝也就不再坚持，最后让郭圣通当了皇后，郭氏年仅二岁的儿子刘强被立为太子。时为建武二年。
就在这一年，发生了一件对郭皇后十分不利的大事。两年前真定王刘扬率十万大军归顺刘秀，并嫁以甥女，但刘秀却始终不信任刘扬，总想把刘扬的兵马收为己有。正巧这时真定王编造了一条谶文：“赤九之后，瘿扬为主。”汉为火德，所以称赤，自汉高祖至今，已有九代，而刘扬的脖子上恰巧长有瘿瘤，这条谶文无疑是在告诉人们，刘扬将来要当家作主。另外，刘扬还与真定一带的地方武装有密切的联系，更使刘秀下决心除掉这一隐患。
刘秀首先派将军刘隆征召刘扬，但刘扬闭城不见。光武帝遂令将军耿纯以行赦幽冀、劳慰王侯的名义前往真定，伺机解决刘扬。耿纯一行来到真定的驿站，与刘扬联络。刘扬兄弟自恃强兵在手，又见耿纯来意安详，未有不善之意，便毫无戒意地领了官属去见耿纯。刘扬兄弟进入驿站之后，耿纯立即关闭门户，下令格杀，随后又勒兵而出，“真定震怖，无敢动者”。刘扬虽有暧昧之谋，而无反叛之实，既被诛杀，暴露了刘秀不容一丝风吹草动的猜忌性格。
刘扬之死使郭皇后失去了重要的政治依靠。但汉代以礼法治天下，非有严重的过失，皇后之位不宜轻易动摇。光武帝与郭皇后的感情虽然不甚美满，但他们的矛盾尚未尖锐化，建国初年的刘秀尚能克制自己的感情，保持后宫的稳定。于是，原来的妻妾关系又维持了多年，阴丽华也默默地做了十六年的贵人。
阴丽华没能当上皇后，刘秀又想了一个补偿的方法，封她的弟弟阴兴为列侯。阴兴跟随刘秀东征西讨，平定郡国;刘秀每到一处，阴兴总是先入清宫，不辞辛劳，因而深得刘秀的信任。面对皇帝给他的列侯印绶，阴兴固辞不受，他说：“臣未有冲锋陷阵之功，却得到陛下、贵人的恩泽，富贵已极，不可复加，实在不能再受封赏。”光武帝欣赏他的谦让之德，也就不再勉强。
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阴兴和阴丽华谈起这件事时，还语重心长地对她说：“贵人一定听说过‘亢龙有悔’这句话吧，现在的外戚大多不知谦退，嫁女儿要高攀王侯，娶媳妇则相中公主，实在让人心里不安。富贵有极，人当知足，过分的夸耀和奢侈只会招人讥讽。”阴丽华听了他的肺腑之言，深受启发，更加谦和恭让，“深自降挹”，并严格约束自己的家人和亲戚，不为他们谋求朝廷的职位。姐弟两人谦虚谨慎的美德更赢得了光武帝的敬重和欣赏。
尽管阴丽华的地位比郭圣通低，但她得到的宠幸却一点都不少，她也为光武帝生了五个儿子，与郭皇后平分秋色。
建武九年，祸从天降，阴丽华的母亲邓氏和弟弟阴欣被强盗杀害。阴丽华万分悲痛，至深的哀感改变了容貌。光武帝也很悲伤，令大司空前往阴家慰问家属，并带去了诏书：
朕微贱之时，娶阴氏为妻，后来因领兵出征，与她分离了两年，幸亏两人都脱离虎口，平安无事。阴贵人有母仪之德，本应立为皇后，但她一再推辞，宁愿屈居妾位。朕欣赏她的谦让，许诺分封她的兄弟。不料未及封爵，母子二人同时死于非命，实在令人悲伤。
诏书情真意切，当是刘秀自己的文笔，表达了他对阴丽华的深厚感情。刘秀又追封阴丽华的已故父亲阴陆和她的兄弟阴欣，由阴丽华的弟弟阴就继嗣宣恩侯。当灵柩在堂，光武帝又令太中大夫拜赠印绶，一如在国列侯之礼。仪式十分隆重，既表达了对死者的哀悼，也显示了阴丽华在光武帝心中的地位。
阴丽华从小温顺柔弱，心地仁慈，举止矜持，不喜笑谑。她七岁丧父，在以后的岁月里，每次谈及自己的父亲，她总是潸然泪下。如今年未三十，又失去了慈母，更是悲不自胜。刘秀目睹此情此景，自然会想起自己极其相似的经历，每念及自己少小失恃的艰辛，他总是叹息良久。沉默哀婉的气氛不断加深刘秀和阴丽华之间的感情，两人相知相怜，情真意切，相伴的时间就更多了。
时间一久，郭皇后感到了莫名的孤单。大丈夫有三妻四妾，本属常事，何况她的丈夫是一国之君。但郭氏也是一个渴望感情的年轻女子，往日的床笫恩爱，和现今的寂寞生活形成了巨大的反差。无数个空床独守的长夜，让她少了女性的温柔，多了无礼的抱怨。她可能不是一个委婉细腻的女人，想不出什么办法来挽回往昔的夫妻情意，反而在很多事情上给光武帝留下了这样的印象：她自视甚高，盛气凌人，总要与阴丽华争一日之长短。
《后汉书》的作者范晔说：“当夫妇同床、柔情蜜意之时，对方虽有缺点，也能让人欣赏;一旦移情别恋，即使她百般献媚，亦是徒增丑陋。”这样的感情起伏正是光武帝的心理写照。
建武十七年(公元41年)十月，四十六岁的光武帝终于正式下诏，废去郭圣通的皇后之位，立阴丽华为皇后。
阴丽华时年三十七岁，正值仪态万方的成熟岁月，年轻时代郁郁的神情，已化作一种从容宁静的姿态，眉宇之间流露出慈祥疏朗的神韵，她的心灵、修养和风度，都适合当皇后。
她个人的沉浮与国家的命运似乎没有多大关系，但一个君主有一位贤淑的皇后为伴，对于黎民百姓而言，未尝不是一件间接的幸事。阴丽华在简单而又庄重的仪式中当了皇后，朝野上下平静无事。惟有阴皇后的心中，涌起二十年间的沧桑，遥想当年的相逢和相知，谁曾料想今日的荣华。在私语的冬夜，该是胭脂又红，春风又度，幸福的激流淹没了她的心。
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刘秀与阴丽华的福分，在于他们的重情。他们就像一对寻常的夫妇，情洽意美，恩爱无间。从新野相知到垂暮之年，刘秀与阴丽华相伴三十多年，历经风雨，却始终相亲相爱，可谓钟情一生。综观中国古代历史，历代帝王面对六宫粉黛，千百佳丽，无不卧花栖凤，尽享风流。像刘秀这样深沉专一的感情却是绝无仅有，令人感叹。而阴丽华也以她的贤淑美丽，成为当之无愧的后妃典范。
春秋之义，母以子贵，子以母贵。郭圣通被废之后，她的儿子刘强仍然还是皇太子，这种尴尬的局面引起了有识之士的担忧。
教授皇太子学习《诗经》的大臣郅恽预感到刘强的处境也将发生变化，他委婉地暗示光武帝不要马上更换太子，在国储问题上务必慎重，他说：“夫妇感情的好坏，就是父子之间也不能勉强，何况君臣之间呢。所以微臣不敢多言。但尽管这样，还是希望陛下权衡得失，不要让天下人来议论社稷。”
光武帝亦堂皇地表示，自己决不会因为个人感情而失天下公道。他立即让郭后的次子刘辅从右翊公晋升为中山王，以常山郡并入中山国;作为刘辅的母亲，郭圣通就成了中山王太后。
古代立储制度中嫡长继承的原则是巩固君权的重要手段，“所以重宗统、一人心也”，非有大恶于天下，太子之位不可轻易动摇。如果一个君主因感情的偏爱而轻率地更换储君，那么太子制度也就名存实亡，只要身为皇子，人人可为储君，皇室又如何得以安宁，君权又如何得以稳固。
建武十九年，易储之事终于还是不可避免地发生了。
郅恽早就洞察光武帝的心思，他悄悄告诫刘强：若久处疑位，必然上违孝道，下近危殆，不如尽早引咎退位，给光武帝一个台阶，避免出现令人难堪的局面。刘强听从了郅恽的建议，向光武帝提出了退出太子之位、奉养母氏的请求。光武帝犹豫了许久，终于还是顺水推舟，顺了他的“孝心”，让他退出太子之位，改封东海王，兼食鲁郡。光武帝还在大庭广众称赞刘强的谦让之德，备加安抚。
与此同时，阴丽华的大儿子刘庄被立为皇太子。
刘庄原名阳，是光武帝的第四个儿子，生于建武四年。当时刘秀北征彭宠，身怀六甲的阴丽华陪伴在他的身边，在河北的元氏县生下了刘庄。刘庄自小长得十分气派，面容方正，颈呈赤色，据说有尧帝之相，而且他非常聪慧，十岁能通《春秋》之义，是刘秀最宠爱的儿子。
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建武十五年，刘庄被封为东海公，年仅十二;两年之后又晋爵为东海王。由于光武帝的悉心培养，刘庄日益长进，他敬爱师长，内外周洽，颇具文韬武略，对国家军政之事也很有见识。在光武帝下令度田之后，出现了“河南南阳不可问”的怪异现象，惟独刘庄的分析切中要害，一鸣惊人，足见他智慧超群。
建武十九年，原武城发生了单臣、傅镇为首的叛乱，将军臧宫率领数千北军精锐及黎阳营的部队围剿叛军，因敌方粮谷丰足，顽强抵抗，官兵死伤众多，久攻不下。光武帝召公卿询问方略，在座之人都以厚悬赏金为上策。又是刘庄别出心裁，想出了一个欲擒故纵的方法：“乌合之众，难以持久，其中必有后悔者，只因陷于重围，无法逃走。不妨网开一面，令其逃亡，逃亡则一亭长足以擒矣。”此计深得刘秀之心，遂令臧宫撤围缓敌，敌众果然散走，汉兵遂乘胜进击，斩单臣、傅镇等叛军首领。此事表现了刘庄的韬略，更坚定了光武帝的决心，让刘庄来继承千秋大业。
值得一提的是，皇太子刘庄对郭氏家族的态度令人称道。他对郭氏十分孝敬，视若生母，在阴、郭二人之间每事必均，丝毫没有偏向的痕迹。刘庄对自己的异母弟兄刘强也充满了友爱之情，在感情上弥补了郭后母子被废的痛楚，稳定了皇室的内部关系。
对于自己的妻子郭圣通，刘秀毕竟留有几分旧情，对郭家的三个兄弟也十分照顾，分别封侯晋爵，如郭氏之弟郭况就被封为阳安侯，晋升为大鸿胪，家族丰盛，号为金穴。光武帝几次亲临其第，与公卿、诸侯、亲戚在那里宴饮，赏赐大量的财物。建武二十六年，郭圣通的母亲去世，光武帝亲临送葬，仪式非常隆重，又让郭母与早年过世的丈夫合葬在一起，并追赠了列侯印绶。
郭皇后退出后宫之后，知道她已永远失去自己的丈夫了。她平静而又寂寞地过了十年，于建武二十八年病故，葬于洛阳北芒。已近垂暮之年的刘秀对郭皇后的怜悯之情油然而生，他诏令郭皇后的外甥郭璜娶了自己的女儿淯阳公主。
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概括地说，光武帝废后易储之举终究未能摆脱政治婚姻的性质。在战争结束之后，河北集团自行消亡，没有一个出自河北集团的功臣位居高职，郭皇后的政治背景已荡然无存。而阴丽华人到中年还能进封皇后，不仅因为刘秀的感情向着她，还有一个强大的地方集团在支持她。阴皇后所隶属的南阳集团于汉廷举足轻重，可以与之相抗衡的唯有西北集团。值得注意的是，在东汉历史上，南阳的阴氏、邓氏家族，和西北的窦氏、梁氏家族，都分别贡献了二位皇后。这八位皇后正是朝廷中几个官僚集团力量均衡的结果，尽管它们常常此起彼伏，甚至连根拔起。郭皇后是唯一没有遭受幽禁之苦的废后，她已够幸运了。
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