建武元年(公元24年)正月，刘秀趁着更始政乱、赤眉西进之机，派遣其大将邓禹率精兵两万翻越太行山，进入河东，欲开辟关中战场。
六月，邓禹全定河东，南渡黄河，进入关中地区。
与此同时，邓禹在长安北部一带安抚民心，宣慰百姓，关中各地军民纷纷来投，至建武元年十一月，两万大军已滚雪球到号称百万之众。众将纷纷劝邓禹南下攻打长安，邓禹求稳不从。
至建武二年九月，赤眉军在长安纵欲狂欢四个月后抢光吃光了城内外所有的粮食，被迫转战西北，邓禹趁机占便宜捡漏，轻而易举进驻长安，占领了这座残破的空城。
赤眉西走后，遭到凉州军阀隗嚣的阻击，损失惨重，结果在建武二年九月又一路撤回了长安。
九月，是秋收的季节，长安附近残存的关中百姓好不容易刚收了些粮食，赤眉这个胡汉三又回来了，苦矣!
赤眉东来，汉军本应予以迎头痛击，可惜这几个月来，由于邓禹一再贻误战机，畏敌避战，坐视赤眉荼毒百姓，导致民众对其失望透顶，各郡豪强大姓于是纷纷拥兵自重，不听号令，汉军得不到粮食补充，以至士气低迷，诸将内衅，士卒乏食，又多离散，当年号称百万的大军，如今又只剩了数万饥卒而已，哪里还能挡得住赤眉?结果双方在郁夷(今陕西宝鸡市虢镇西)一场激战，邓禹大败亏输，只得放弃长安，北上云阳(今陕西醇化西北)，以避敌锋芒。
看不清形势，找不准战机，邓禹，文治之才，庸碌之将也!
更糟糕的是，经过这近一年时间的耽搁，关中周边的割据势力也已将注意力放到了长安这座落魄的名城上，局势变得愈发混乱了。
起于汉中的延岑势力，由散关进入关中，于蓝田大败邓禹，进驻杜陵，窥视长安。
原更始政权的汉中王刘嘉，亦率军来到陈仓屯驻，想要在关中分一杯羹。
赤眉回到长安，正好无处劫掠，看到这两股势力，顿时如打了鸡血般，各派出十余万兵马前去打抢，却被打了个落花流水。
赤眉军精兵尽出，长安城中便只剩了些老弱残兵，邓禹闻讯大喜，捡便宜的时机到了，于是再次攻入长安，与赤眉大战于城中，适逢赤眉大将谢碌回救，邓禹军再次大败，偷鸡不成蚀把米。
邓禹感觉很惭愧，延岑和刘嘉都赢了，只有他一人输，这可太丢人。
至此，赤眉、邓禹、刘嘉、延岑四方势力角逐于关中，交相攻合，形势乱到无可复加。刘秀在洛阳闻讯，心中焦虑万分，便写了封信给邓禹说：“孝孙(刘嘉字)素谨善，少且亲爱，当是长安轻薄儿(指刘嘉的丞相李宝)误之耳。”要他展开外交手段，说服刘嘉归顺。
原来，刘嘉本是刘秀的族兄，从小被刘秀的父亲刘钦收养，与刘秀亲如手足，舂陵刘氏起义后，刘嘉屡立战功，遂被更始帝派去汉中为王，聚众有数十万之多，其实力虽不能夺取天下，但割据称霸一方倒是不难，但刘嘉听闻刘秀之信，非常感动，便与丞相李宝率部至云阳与邓禹联合，这样，汉军势力复振，关中前景复现光明。
然而这时，邓禹又干了一件很没头脑的事情，把好不容易得来的有利形势又给搞砸了。原来，刘嘉的丞相李宝自恃有功，对邓禹态度非常倨傲，邓禹一时火起，竟把李宝推出帐外给斩了。
这事儿邓禹干的就不地道了。李宝打仗有一套，官位也不低，初来乍到恃才傲物也很正常，这时候邓禹应该学习刘秀，推心置腹好言抚慰才对。现在一言不合把人给杀了，李宝部下们会怎么想?
果然，李宝之弟闻信大感悲愤，遂纠集李宝旧部反攻汉兵，邓禹措不及防，又遭大败，部下骁将耿欣战死。耿欣乃前将军耿纯之堂兄。可怜耿家一门忠烈，如今又损失了一位好儿郎。
此战过后，邓禹在关中的威望更是一落千丈，关中局势，一塌糊涂。
建武二年冬十二月，关中在遭遇连番人祸之后，终于爆发了最大规模的饥荒，其严重程度以致人相残食，城郭皆空，白骨蔽野，有的地方甚至百里都不见一个人影，百姓们死的死，逃的逃，剩下的人也都躲在豪强大姓所筑的堡垒中，聚营自保，坚守不出。而邓禹军队也终于彻底断了粮，只能沦落到挖野菜充饥。当然赤眉军也陷入掠无所得的窘境，终于决定撤出长安，向东方挺进。
大错特错的决策。赤眉即便要离开关中，上策也应往西南方向逃入汉中，继而进入富庶的巴蜀地区，攻打或者投奔公孙述。中策亦可以南下进入割据势力众多的南阳。而东进直接去面对最善打流民军的铜马帝刘秀，实乃下下之策。
天堂有路你不走，地狱无门你闯进来，既然如此，刘秀便临阵换帅，掏出他雪藏很久的最后一张王牌，去代替邓禹，挽狂澜于既倒，扶大厦于将倾。
这张王牌，正是行事稳重而又多奇谋，文武齐备且甚得军心的无双国士，大树将军冯异。
当年，冯异以一郡之偏师，军事权谋双管齐下，打得洛阳三十万更始大军不敢冒头。此为刘秀无限看好人选。
不久，赤眉先头部队兵抵华阴城下，与冯异展开激战，两军相持六十余日，交战数十次，赤眉竟不得寸进，遂军心颓丧，士兵多有逃散，所部刘始、王宣等五千余人更是整军投降了冯异。
趁着这个时间，刘秀在后方抓紧布置“口袋”，令破奸将军侯进等屯兵新安(今河南渑池东)，建威大将军耿弇等屯兵宜阳(今河南宜阳西)，并嘱咐诸将说：“贼若东走，可引宜阳兵会新安;贼若南走，可引新安兵会宜阳。”
新安在函谷关以东，是赤眉东进的必经之路。宜阳在陆浑关以北，是赤眉南下的必经之路。刘秀两步后着，密如天罗地网，下的好。
转眼到了建武三年正月，歼敌时机已经成熟，刘秀便遣使者封冯异为征西大将军，让他配合侯进、耿弇等人，打一场漂亮的诱敌深入伏击战。
然而就在这战局关键时刻，凭空又杀出一人来，破坏了冯异与刘秀的全盘计划，还差点将整个关中战场全部葬送!
这个人，不是旁人，正是那个成事不足败事有余的邓禹。
原来，刘秀在派出冯异后，便下了一道诏书令邓禹即刻率军返回洛阳，可邓禹并不甘心就此放弃，他13岁便通达《诗经》，名震太学，24岁便官拜大司徒，成为汉朝历史上最年轻的宰相，所以他生性骄傲，眼高于顶，当初刘秀遣他入关中，拨给精兵两万，手下大将，也任由他挑选，可邓禹心高气傲，日后的云台二十八将，他一个没带，只选了一批寂寂无名之辈西征，以为非如此不能突显其能耐，结果却落得如此惨败。因此，邓禹想在临走之前，打几个胜仗来挽回颜面，但就他那帮饥疲之卒，哪里还有什么战斗力，几次尾随赤眉交手，都损兵折将，刘秀于是又下了一道诏书，严令邓禹“慎毋与穷寇争锋!赤眉无谷，自当来东;吾以饱待饥，以逸待劳，折棰笞之，非诸将忧也。无得复妄进兵!”可邓禹仍是不听，反而跑去找冯异，邀他前来助战。
冯异听说，头都大了，赶紧表示反对：“异与贼相拒数十日，虽屡屡俘获其雄将，然赤眉余众尚多，我等可以恩信诱降之，徐徐用兵。陛下今使诸将屯兵渑池，扼其东面要道，而异击其西，一举取之，此万全之计也!”
诱敌深入，东西夹击，多好的计划!可输红眼的邓禹哪里听得进去，他干脆不管冯异，径自派车骑将军邓弘攻打赤眉，两军大战一日，未分胜负，正在这个时候，赤眉却忽然败退，还把粮车丢了一地，汉军饥卒远远看去车上那么多豆子，口水也就流了一地，于是冲上去一通哄抢。
当时关中大饥，黄金一斤只能换五升豆子，所以这哪里是粮车，简直就是黄金车啊，还不快上!
兵法曰：“饵兵勿食”。碰到天上掉下的馅饼，千万小心。
果然，这下赤眉没中冯异诱敌之计，邓弘反中了赤眉的诱敌之计。原来，这些车上的粮食都是糊弄人的，上面只有薄薄的一层是豆子，下面全是土!邓弘也不想想，赤眉自己都没吃的，还能留豆子给你吃?吃土吧你!
但等汉军发现，一切已经晚了，只见赤眉有如潮水一般，回卷过来，刹那间淹没了还在哄抢粮食的汉兵，汉兵死伤无数。
这真是人为财死也为食亡，打败仗也不能完全怪邓弘。无奈冯异只得引兵救援，费了九牛二虎之力，总算将赤眉稍稍击退。
转危为安后，冯异苦劝邓禹：“今士卒饥倦，实不可再战，且休矣!”
邓禹哪里肯听，他现在不是输红眼，而是输的要翻白眼了，为了翻本，他已失去理智，竟独自领兵急追赤眉而去。冯异恐其有失，只得领军相随。果然赤眉这次又是诈败，他们早设下埋伏，半路正打了邓禹一个措手不及，汉军再次大败，死伤三千余人，邓、冯二人分路突出重围，待甩掉追兵，邓禹悲哀的发现，自己身边只剩下二十四骑，比项羽穷途末路时还少四骑，看来是决计无法翻本了。
这一下，邓禹是彻底没脾气了，只得乖乖认栽，逃回宜阳向刘秀认罪。曾经他有百万之众，如今却变成了光杆司令，这落差实在太大，从此，邓禹万念俱灰，再也不提带兵之事，他老老实实交出大司徒印绶，引咎辞职。刘秀则让邓禹闭门思过几个月，然后拜为右将军，以随军幕僚，戴罪立功。
一开始怕输不敢打，结果错失良机还是输，输了以后又输不起，结果输得更厉害，这种心态怎么可能成为名将呢?事实证明，做一个军事家比做一个政治家谋略家，所需要的能力素质要强得多全面的多。邓禹少年成名、书生意气，根本适应不了变化多端的战场，还是行政事务与组织事务更适合他。
至此，邓禹在东汉开国期间的表现，基本算是惨淡落幕了。不过，刘秀父子还是以邓禹首倡大义，为佐汉元功，对其甚是尊宠，天下大定后，邓禹看淡权位，其大部分时间都在家里整饬家规，教养子孙，邓禹有子十三人，而儒门经典也刚好有十三部，邓禹便各教十三子一门经学——这最终成为东汉以至魏晋世家大族以经学传家之典范。故邓氏后来得以与皇族世代联姻，成为东汉六大家族之首(邓禹家族、耿弇家族、梁统家族、窦融家族、马援家族和阴氏家族)，百年来凡侯者29人，大将军以下13人.中二干石14人。列校22人，州牧、郡守48人，其余侍中、将、郎、谒者更是不可胜数。就算到了三国时，还有邓芝在蜀汉担任重臣，东汉顶级的豪门望族，当以邓氏为尊。
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