由于隋文帝对独孤皇后的话向来言听计从，所以，独孤氏这种近乎病态的誓死捍卫“一夫一妻”的理念，给隋朝的未来带来了难以预测的灾难。
齐国公尚书左仆射高熲，文武兼备，素有谋略，通达世务，备受隋文帝信任与重用。其执朝政二十年，以天下为己任，朝野推服，事无异议。开皇之治，功劳至伟，真被称为真宰相。当初，因为高熲是独孤信家的常客，因此独孤皇后与他的关系也相当亲密有礼。
然而，自从发生尉迟女被杀之事，高熲劝杨坚“陛下岂以一妇人而轻天下”的一句话传入独孤皇后的耳中后，皇后便因此怀恨在心了。当时，太子杨勇已失去了皇帝和皇后的宠爱，两人都有了另立太子的想法，皇帝试探高熲说：“有神灵对晋王妃说，晋王(杨广)一定会领有天下，你看如何是好?”高熲长跪于地说：“长幼有序，岂可废弃?”隋文帝默然不语，不再提及此事。独孤皇后知道高熲的主张难以改变，便暗地里计划除掉他。
是时，高熲的夫人去世，独孤皇后对隋文帝说：“高仆射年事已高，不幸丧偶，陛下当为他续弦才是。”文帝把皇后的话告诉了高熲，高熲流涕拜谢道：“臣今已老，退朝之后，唯有斋居读佛诵经而已。虽蒙陛下垂怜，至于纳妾，非臣所愿。”文帝遂打消此念。但不久，高熲爱妾诞下一男，文帝闻之甚喜。而独孤后本已心存介蒂，今高熲小妾又生一子，则更是不高兴。由是，在文帝面前谮毁道：“当初陛下要为他娶妻，他心里想着爱妾，就当面欺骗陛下。如今他的诡诈已经暴露，陛下怎能再信任他?”杨坚历来唯独孤氏之言是听，从此高熲便被杨坚疏远了。
当时正值讨论征伐辽东之事，高熲认为不可出兵，杨坚不听劝告，任命高熲为元帅长史，随汉王杨谅远征辽东。由于军队遭遇风雨疾疫，遂失利而还。独孤氏趁机诋毁道：“高熲当初不赞成出兵，陛下勉为其难地派遣，妾早已料知，其必无功而返。”出发前，隋文帝因汉王年少，将军队指挥权一统交给高熲。高熲认为责任重大，应当对大隋尽心尽责，全然未理会别人的猜忌。在远征途中，汉王杨谅的意见大多未被高熲采纳，杨谅甚为不满。回京后，杨谅向独孤皇后哭诉：“孩儿幸而未为高熲所杀。”皇后和皇帝闻之，皆愤愤不平。不久，高熲因受人牵连，问罪当杀。众臣皆力证高熲无罪，杨坚愈怒，朝臣皆不敢言。最后，杨坚因感到当时杀功臣太多，高熲方才得免一死，遂解除一切职务，仅以齐国公爵位回家养老。由于独孤氏对妻妾关系的偏执在大臣们的身上发生了作用，故使国家失去一栋梁。
由于独孤皇后为维护一夫一妻生活，而产生的不喜欢媵妾受宠的偏执，使得她在关乎国本的废立太子的问题上被人利用了。杨勇是杨坚的长子，杨坚称帝后，立其为太子。起初，凡军政大事及审核罪犯，隋文帝都让太子参与决断;有关国家的大政制度，太子也经常提出意见，隋文帝也乐于采纳。太子非常好学，且长于词赋。其性情宽厚和悦，从无矫饰之行。可是，在太子的东宫里内宠却很多。其中他特别宠幸昭训云氏，对云氏的礼遇与太子妃无别;而由独孤氏选定的太子妃元氏却反而倍受冷落，这无疑犯了皇后不喜媵妾受宠的大忌。一日，元妃患心疾，不到两日便暴卒，独孤皇后疑为云昭训所害，杨勇因此受到不少责备。偏偏不久云氏又生了儿子，这让本来就对元妃之死耿耿于怀的独孤皇后更加不满，甚至有了更换太子的心思。于是她经常派人伺察太子的言行，搜寻他的过错。
独孤皇后的这些举动，让在宫中安插了眼线的晋王杨广，找到了谋夺太子之位的机会。从此，杨广利用各种机会，内外勾结，投其所好，终于赢得了独孤皇后的极端信任。开皇二十年(公元600年)十月，太子杨勇被废。一个月后，在独孤皇后的极力主张下，次子晋王杨广被立为皇太子(详情将在杨广夺位篇中叙述)。
仁寿二年(公元602年)八月，独孤皇后病逝于永安宫，时年五十岁。史料没有记载其病因，估计与她在一夫一妻保卫战中精神受挫，而郁郁成疾有关。这个一心一意要践行和维护一夫一妻生活的女强人，一定想不到，她的“一夫一妻婚姻保卫战”的最终结局是：在她死后不久，一直饱受到性压抑折磨，已到垂暮之年的隋文帝，一反常态，坠入花丛，扩充后宫，肆意享乐，专宠宣华夫人和容华夫人。两年后，一病不起，在太子杨广的阴谋中，无比凄凉地与她在地下相见了。更让她想不到的是，当初由她选定的“不好色、特朴素”的理想接班人杨广，却是一个比原太子杨勇更为好色荒淫的两面派;在她的灵前，杨广当众手扶灵柩，哀号悲哭，痛不欲生;背着众人却饮酒吃肉，欢笑如常;而又一个两年后，为了提前登上皇帝宝座，杨广又上演了一出弑父杀兄的惨剧。当杨广终于不光彩地当上皇帝后，便抛弃所有伪装，花天酒地，荒淫无道，不顾民生，大兴土木，仅仅用了短短十几年的时间，就将一个如花似锦的大隋王朝给葬送了。
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